1型心肾综合征的发病机制研究进展

李 明，刘树军，张景凤，高青松，许忠镐

（1.吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 130021；2长春市第二医院；3.吉林大学第二医院；4.长春市口腔医院）

1型心肾综合征的发病机制研究进展

李 明1，2，刘树军3，张景凤4，高青松2＊，许忠镐1

（1.吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 130021；2长春市第二医院；3.吉林大学第二医院；4.长春市口腔医院）

＊通讯作者

1型心肾综合征（CRS）是指急性失代偿期心衰（ADHF）、急性冠脉综合征、急性心源性休克以及心脏外科手术、冠状动脉造影等相关操作引起的急性肾损伤（AKI）。实验证明，多种病理生理机制同时或续贯作用致血肌酐升高、少尿、利尿剂抵抗，使失代偿期心衰患者病情加重，导致心肾综合征的发生。而患有慢性肾脏疾病的情况下，肥胖、恶病质、高血压、糖尿病、蛋白尿、钠水潴留、贫血、重叠感染、免疫反应、脓毒血症以及医源性因素导致了1型心肾综合征的发生。氧化应激是导致心肾损伤，发生CRS的最终共同通路。本文对导致1型CRS的病理生理机制研究进展进行综述。

1 易感因素

在CRS病理生理机制中许多因素均超过了血流动力学机制对ADHF患者的影响，且在AKI中起着重要的作用。如静脉淤血、交感神经系统异常、贫血、肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活、肾上腺－垂体轴、免疫选择、细胞信号。因此，多种因素在决定CRS易感性方面起着重要的作用。近年来研究较多的易感性因素如下：①肥胖：可分泌激素，如IL-6、IL-18、TNF-α等，这些因素均可能引起心肾功能的损伤。②恶病质：与肥胖及代谢综合征相反，与器官相关的TNF－α及其它炎症介质、恶病质、肌病可能共同导致心肾相关疾病［1］。③高血压与2型糖尿病：是发达国家导致慢性肾脏疾病与终末期肾病的主要病因［2］。④蛋白尿：在诸多临床情况下，蛋白尿均会增加AKI的风险［3］。蛋白尿可以做为预测心衰发展的一项重要指标［4，5］。⑤电解质紊乱：研究显示尿毒症引起心肌细胞功能异常，细胞质钙离子减少，以及肌细胞钙离子浓度降低［6］。⑥贫血：存在于心衰（HF）患者，可增加死亡率以及肾功能恶化的风险［7］。⑦纤维化：不断增加的心肌细胞、肾小球及肾小管细胞的损伤，以及未规律用药的控制差的高血压、糖尿病以及其它因素，共同导致了组织的纤维化。

2 1型CRS急性起病机制

2.1 血流动力学已注册数据显示，许多病人因肺淤血住院。ADHERE数据显示，入院患者中50%收缩压升高，仅2%收缩压低于90mmHg［8］。血压的升高可能是对钠水潴留以及交感神经激活的反应。左心室的正常运作对容量负荷特别敏感，因此，血压升高可使左室充盈压突然增加，导致肺循环淤血。心脏重塑导致功能性二尖瓣关闭不全，进一步左心房内压增高，导致肺动脉高压［9］。在心脏病患者，静脉淤血是CRS重要的血流动力学异常与ADHF过程中肾功能异常密切相关［10］。然而，ESCAPE试验发现血流动力学的基础与改变与肾功能无关。许多观察发现，合并存在肾功能异常，主要发现在HF复杂的治疗过程中，主要是静脉袢利尿剂的应用，导致住院患者肾功能逐渐损伤［11］。尽管袢利尿剂促进排尿，缓解淤血症状，而其会导致交感神经及RAAS激活，导致肾血管反射及钠水潴留，导致CRS的早期病理生理改变。

2.2 神经激素激活RAAS导致心血管与肾脏功能异常，并导致心衰患者呼吸困难［12］。肾素分泌增加发生在全心衰的早期，发挥作用的主要是血管紧张素Ⅱ（Ang II）。Ang II是一个血管收缩剂，能补偿心衰初期心脏搏每搏输出量的减少同时使心血管收缩能力增强。血管紧张素II对交感神经系统具有强有力的刺激作用，能够增加全身血管阻力，使静脉扩张，体循环淤血。并且它可以促进心血管及肾小管细胞肥大、凋亡、以及纤维化。Ang II占肾上腺分泌激素的50%，导致肾脏钠的重吸收增加，引起钠水潴留。一般情况下，肾上腺分泌的醛固酮保钠作用维持3天后出现逃逸现象，从而避免水肿的形成。醛固酮的这种逃逸现象，并未发生在心衰患者，心衰患者钠水潴留逐渐加重，导致肺淤血、浮肿，尤其基因型为DD型患者的血管紧张素转化酶［13，14］。醛固酮可刺激巨噬细胞分泌半乳糖凝集素－3，进一步刺激纤维母细胞分泌前胶原Ⅰ和Ⅲ，与胶原交联，导致纤维化［15］。心衰患者的肝脏灌注差，导致醛固酮的清除能力下降，从而导致血浆醛固酮的浓度增高［16］。

交感神经兴奋的结果，儿茶酚氨对心衰的发生及发展发挥了至关重要的作用［17］。众所周知血浆去甲肾上腺素的增加与心衰患者死亡率是密切相关的。与此同时，随着交感神经的激活，肾脏病变逐渐开始。去甲肾上腺素受体被刺激，近端肾小管重吸收钠离子增多，而肾小球旁器则使RAAS激活［18］。

2.3 下丘脑－垂体应激在下丘脑的室旁核促肾上腺皮质激素释放因子神经元激活，激活经典的内分泌应激反应。压力破坏体内的平衡，如在ADHF，任何紧张性刺激均会使下丘脑 －垂体－肾上腺轴激活，导致肾上腺应激激素皮质醇浓度升高。而精氨酸加压素做为下丘脑应激激素可以被渗透性以及非渗透性细胞因子刺激。然而对于血浆精氨酸加压素的检测受到了挑战，因其脉冲模式释放，不稳定，并可以从血浆快速清除。精氨酸加压素从一个大的前体肽获得，伴随着从垂体后叶以等摩尔比释放的肽素的释放，而该物质在循环系统中更稳定，且能精密的反应精氨酸加压素的水平。因此肽素已经被视为急性损伤的重要检测指标。

肽素在多种情况下升高，包括败血症、肺炎、下呼吸道感染、以及其它急性疾病，导致CRS的发生。精氨酸加压素刺激脉管系统的V1a受体，增加全身血管阻力，而刺激集合管的主细胞的V2受体，会增加水的重吸收，导致低钠血症。精氨酸加压素还会导致尿素的转运增加，使血浆尿素氮水平增加。这些改变的临床结果包括钠水潴留、肺淤血、低钠血症，可发生在心衰时患者心输出量降低或升高时。低钠血症是精氨酸加压素过度刺激的晚期信号，我们应该考虑在治疗中进行早期调节。动脉二次灌注发生使低输出量心衰患者心输出量降低及高输出量心衰患者动脉血管扩张，二者使动脉舒张压力感受器抑制效应降低。

2.4 炎症与免疫细胞信号经典的炎症系统由四部分组成：1）细胞；2）细胞因子；3）抗体；4）补体。在过去的30年间，Levine等的早期工作，提供许多证据证实不同病理类型的心脏疾病中炎症反应激活的作用。进一步的对于HF炎症病因学的支持，是炎症细胞因子可能来自于缺血或机械性刺激的心肌细胞，以及固有的免疫反应，以Toll样受体为代表，五聚环蛋白如C反应蛋白、半乳糖凝集素－3。这些发现暗示在HF，可能存在免疫调节异常；细胞因子

不仅导致远距离器官的损伤，还可能在进一步的肌细胞损伤中扮演着重要的角色。有证据支持各种循环炎症标志物的预后价值，特别是C反应蛋白、半乳糖凝集素－3、TNF-α、IL-1、IL-6。在 ADHF中炎症介质及细胞因子逐渐升高［19］。在HF，血管功能异常及间质液体超负荷，炎症介质可能发挥着重要的作用［20］。在肺间质及肺泡中液体量由积极的重吸收过程控制。近来的研究证实这个过程有炎症介质干预，在体液总量未增加的情况下，肺内液体超负荷［21，22］。这个机制可能是肾灌注不足、管周水肿及肾小球滤过率病理性下降、最终炎症及缺血性肾小管损伤的原因。

2.5 内毒素血症心衰患者肠道低灌注以及内毒素血行播散，被认为是心衰以及1型心肾综合征发生发展的重要机制。心衰患者在内脏器官远端发生低灌注，尤其是小肠绒毛尖端。在这种情况下，缺血、脂多糖、内毒症血症使肠壁通透性进一步增加。且肠道功能破坏、革兰氏阴性杆菌易位、脂多糖以及细胞因子（如 TNF、IL-1、IL-6等）增加，能够加剧心肌细胞损伤。以上因素发挥着内脏抑制作用，主要是由改变心肌钙离子摄入，减弱线粒体活动，引起自主神经活动失衡，同时引起其它器官的相应改变，包括肾脏。当心肌细胞暴露于脂多糖，NO及cGMP增加。这种作用是由Toll样受体4调节，并且抑制心肌细胞兴奋收缩耦连。其它导致心肌活动异常的机制还有，线体呼吸链破坏、膜静息电位下降、钠钾梯度及代谢底物减少、金属蛋白酶表达增加以及肾上腺素响应减慢等等，这一系列病理事件在败血症、肝硬化以及烧伤后缺血再灌注损伤患者会进一步使病情加重。

2.6 感染反复的感染，尤其是肺部的感染，是心功能失代偿期的患者病情复发的重要始动因素［23］。随着感染的发生，尤其是败血症阶段，炎症介质在心肾疾病发生发展过程中发挥着越来越重要的作用。这些炎症介质可以导致细胞微结构的改变以及器官功能的异常。且Murugan等［24］的研究证明急性肾损伤与肺炎导致的炎症反应密切相关。相关报告，阐明了IL－6与急性肾损伤密切相关。炎症因子，如 TNF-α、IL-1、IL-6，导致心肌细胞功能异常，引起微循环损伤、并且改变组织灌以及氧运输及消耗，而且进一步导致心脏及肾脏的衰竭。白细胞粘附因子在内皮细胞的表达增加，进一步使微循环通透性增加，并且导致细胞外液移动、液体超负符、低血容量、减少静脉回流、并且降低心输出量。间质水肿会进一步导致组织乏氧、而且体液超负荷对于AKI相关败血症病人致死率是一个独立的危险因素。间质水肿的病理机制包括多糖－蛋白质复合物，即一种厚度约0.5-1.2μm的分子结构，其附着在毛细胞血管内皮下，调节毛细胞血管流量、白细胞粘附及移动、血小板粘附与聚集。由于败血症导致蛋白粘多糖破坏以及细胞因子导致通透性增加、并且在肾脏微循环增加白细胞粘附、微血栓形成及间质水肿。

2.7 医源性因素器官之间的相互作用机制，我们必须考虑到医源性因素。在几个医疗条件下，如药物治疗糖尿病、肿瘤、感染、心衰以及体液超负荷，均会影响心脏与肾脏的平衡，导致心脏及肾脏疾病的进一步恶化。二胛双胍是一种治疗糖尿病的药物能够导致乳酸增加，通过其负性肌力作用导致心功能恶化［25］。化疗药物是治疗肿瘤的药物，可以导致肿瘤溶解，同时伴随有体液尿酸水平的骤增。利尿剂的治疗也可以导致循环尿酸水平的增加［26］。尿酸是肾小管间质的重要组成部分，对心肌细胞具有潜在的毒副作用［27］。抗生素可引起肾脏间质损伤以及肾小管功能异常，并且导致肾功能不全进一步加重，特别是心输出量降低及RAAS激活后。碘造影剂以不同的形式导致急性肾功能损伤，其特点是短暂的血管收缩以及直接肾小管毒性导致低灌注，该物质由近端小管回吸收并转运进入肾间质［28］。造影剂肾病通过负反馈可进一步加重心脏疾病［29］。在行心血管造影后，行心脏外科手术，更易引起1型心肾综合征及急性肾功能不全。鉴于多种因素对肾功能产生的急性损伤，已经有大量的试验来证实急性肾损伤标志物（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肾损伤因子-1、左旋脂肪酸相关蛋白［LFABP］、NAG等等），这些标志物对于心脏手术后肾损伤诊断具有重要意义。

进展性钠水潴留会改变肾小管血流动力学，并且因此影响管球反馈。那些经历过ACEI、ARB、肾素抑制剂及醛固酮抑制剂治疗的患者会进一步影响管球反馈。然而，这些药物短期应用可降低血浆肌酐水平，长期应用可能进一步导致脏器损伤。ACEI、ARB、肾素抑制剂、尤其是醛固酮抑制剂应用于GFR小于45ml／min，可能导致高钾血症。非甾体类抗炎药会抑制环氧合酶1和2，损害前列腺素合成，导致钠水潴留，以及组织水肿，加重心功能衰竭。水肿会导致握氧合损伤以及损伤代谢物质扩散、扭曲组织结构、破坏毛细胞血管血流以及淋巴回流、破坏细胞间传导，进一步导致器官损伤。

ADHF最具有里程杯的治疗是口服及静脉袢利尿剂的应用。然而利尿剂是一柄双韧剑，它在解决水肿的同时，加快了交感神经的活性及RAAS激活，损伤肾功能导致1型心肾综合征的发生。

已登记的数据证实利尿剂的应用减少了心衰患者的死亡率［30］。Felker［31］等，以一个小规模心衰患者随机试验，证实大剂量连续注射利尿剂导致住院患者的肾损伤以及增加死亡率。总之，袢利尿剂的应用，需要进一步的规范化。

3 氧化应激

氧化应激是细胞功能异常、组织损伤以及器官衰竭的最终共同通路。前文所叙内容显示心脏与肾脏细胞功能所必须的氧化应激反应易于失去控制。广为认可的氧化公式是Haber-Weiss和Fenton公式。这些公式所指的氧化反应需要提供氧、水、氢以及金属催化剂等等。铁被认为是细胞内最为丰富的金属元素，认为不稳定的铁是最主要的刺激氧化应激发生及导致组织损伤［32］。在许多急性心肌损伤及肾损伤模型中发现不稳定铁的释放［33，34，35］。重要的是，不稳定的铁即Fe2＋向Fe3＋转化过程中易产生过氧化氢及羟基自由基，从而抑制细胞本身的抗氧化机制［36］。也就是说，减弱氧化应激，从理论上来讲，可以使心肾综合征患者的病情得到很大的改善。

近几十年来心衰患者调节与反调节系统已经进行广泛的研究。心肌细胞产生在大量的利钠肽，该物质可以减轻心脏负荷、舒张血管、排钠以及利尿［37］。心肌缺血可以刺激利钠肽的产生。而利钠肽通过肾小球以及肾小管相关的利钠肽受体而发挥作用，激活cCMP以及降低钠的重吸收。当给予超过生理剂量的BPN时，可降低儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ以及醛固酮水平。然而这种反调节机制在Ⅰ型心肾综合征患者被抑制，病人的病情逐渐加重，甚至无尿。

而肾脏则产生反调节蛋白以减轻细胞损伤。其中最重要的是中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）［38］。前文，曾提到，在肾损伤过程中，不稳定的铁的转变过程是刺激氧化应激发生的主要因素。而NGAL可以抵制不稳定铁的转化从而抑制氧 化 应 激［39，40］。 因 此 B 型 尿 钠 肽 （BNP）以 及NGAL的检测已经被作为AKI以及CRS1的诊断相关的生物标志物。

总之，1型心肾综合征发生心性心功能不全患者导致有或无原发性肾病的患者发生急性的肾功能不全，其病理生理机制复杂。急性的心脏与肾脏充血、神经内分泌激活、免疫细胞功能失调、细胞因子信号异常、反复感染、贫血、反调节机制的失调共同导致了心肾综合征的发生与发展。以上因素共同导致了多器官功能的衰竭、药物的无效性、以及患者死亡率的上升。对以上机制的进一步的研究，将可能产生新的诊断及治疗目标，从而降低该综合征的致病率与致死率。

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1007－4287（2013）05－0969－05

李明（1981-），硕士研究生，主要从事肾脏疾病研究。

2012－06－21）