钙信号与神经退行性疾病①

孙芳玲，王文，吉训明，王晓民，张兰，李林

·综述·

钙信号与神经退行性疾病①

孙芳玲1，王文1，吉训明2，王晓民3，张兰1，李林1

细胞内Ca2+信号的改变参与降低包括阿尔茨海默病、帕金森病等在内的神经退行性疾病患者神经元的活性和功能，尤其是衰老引起的细胞内Ca2+浓度的病理性增加更能加速神经退行性疾病的病理过程。细胞内Ca2+信号复杂调控的各种因素均有可能作为潜在靶点来进行神经保护策略的研究。本文主要就神经元内Ca2+信号通路以及其与衰老、神经退行性疾病之间关系的研究进展作一介绍。

神经系统钙信号；阿尔茨海默病；帕金森病；衰老；综述

[本文著录格式]孙芳玲，王文，吉训明，等.钙信号与神经退行性疾病[J].中国康复理论与实践,2013,19(10):931-935.

早在1943年，Lewis Victor Heilbrunn就提出“钙和细胞内原生质之间的反应是所有反应的基础”的观点[1]。随着科学技术的发展，现在己普遍认为，Ca2+作为重要的信号分子在细胞增生、有丝分裂、神经传导、肌肉收缩和舒张、基因转录及信号传导等方面均发挥作用。Ca2+信号系统作为一个非常普遍的细胞内信号传递系统，在细胞生命活动过程中有着非常广泛的作用，对神经系统来说，Ca2+信号调控着神经细胞内神经递质的释放、激素的分泌以及神经细胞的凋亡和基因表达等，对神经细胞的功能及存活极为重要。

以神经细胞退行性病变和衰老为共同点的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)等神经退行性疾病随着人口老龄化的进程，发病率逐渐增多。由于脑功能的复杂性，这类疾病的治疗一直是个难题。近些年随着分子生物学、神经生物学及行为科学等多学科知识和研究手段的快速发展，神经退行性疾病的病变机理研究有了新的发现，也为寻找相应药物提供了新思路和作用靶点。

近年大量研究表明，很多神经系统退行性疾病都是通过细胞内Ca2+信号的改变来降低神经元的活性和功能[2]。尤其是细胞内Ca2+浓度的病理性增加更能加速神经退行性疾病的病理过程。另外，大量位于神经细胞质膜和细胞器上的胞内Ca2+信号调节因子也参与病理生理过程，包括离子通道、G蛋白偶联受体、泵及酶等在内的胞内成分，当胞内Ca2+浓度的动态平衡最终改变时，均出现整体上的改变[3]。这也提示我们，胞内Ca2+信号复杂调控的各种因素均有可能作为潜在靶点来进行神经保护策略的研究。本文主要介绍神经元内Ca2+信号通路以及其与神经退行性疾病之间关系的研究进展。

1神经系统Ca2+信号

在大脑神经网络中，每一个神经细胞都存在复杂的Ca2+动态平衡以及Ca2+信号系统。在静息状态下，神经细胞内游离的Ca2+浓度远低于细胞外Ca2+浓度，细胞内外存在高达20,000倍的Ca2+浓度差，而且细胞器如内质网及一些分泌小泡中的Ca2+比细胞质中也要高1000～10,000倍，使得细胞内Ca2+调控细胞生理过程时具有很高的反应性和有效性。细胞通过各种Ca2+通道和ATP能Ca2+泵维持细胞内外的Ca2+浓度，维持胞浆内的Ca2+稳态。但当细胞受到外界刺激时，可导致细胞外的Ca2+通过Ca2+门控通道(CaV)、瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道以及受体门控通道(receptor operated calcium channel,ROC)内流；G蛋白耦联受体和其他信号的激活可使得胞内Ca2+从内质网(ER)中得以释放到胞浆内，同时Ca2+内流又使G蛋白耦联受体进一步激活[4]。

线粒体可以从胞浆中摄取Ca2+。但线粒体摄取Ca2+的过程受到严格控制，因其涉及柠檬酸循环中的3种Ca2+敏感的脱氢酶活性，并影响到ATP的合成，例如丙酮酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、酮戊二酸脱氢酶、ATP合成酶以及腺苷酸转移酶的激活都需要Ca2+。另外，线粒体中的Ca2+影响Ca2+信号调控的幅度和时空模式，对细胞存活非常重要。当线粒体内Ca2+浓度过高，会启动程序引发细胞内Ca2+超载，胞内Ca2+超载也会诱导线粒体呼吸链电子传递紊乱，Ca2+同自由基、能量代谢相互影响，它们中任何一方的异常都会引发另外两方的损伤[5]。内质网作为细胞内的Ca2+库，由内质网上的肌质/内质网Ca2+-ATP酶(sarcoplasmic/ERCa2+ATPase,SERCA)从胞浆中摄取Ca2+，并通过激活三磷酸肌醇受体(1,4,5-triphosphate receptor,IP3R)和鱼尼丁受体(raynodine receptor,RyR)将Ca2+释放到胞浆里去[1]。

神经细胞Ca2+内流入突触后膜是长时程增强(LTP)等许多神经功能诱发的起始信号[6]。信号途径中的Ca2+与特异性的Ca2+结合蛋白相互作用而发挥功能，钙调蛋白(calmodulin,CaM)是分布最广、功能最多的Ca2+结合蛋白。CaM与Ca2+结合后即被激活，是迄今为止研究得最为清楚的通路，调控包括细胞骨架的组织、囊泡的运输以及有丝分裂的发生等许多进程。文献报道[7]，Ca2+/CaM通过与某些酪氨酸磷酸化蛋白竞争结合到p85 (PI3激酶中85KD的调控亚基)的SH2区，直接激活PI3激酶或增强PI3激酶的活性，参与PI3等激酶的活化途径。CaM还能激活Ca2+泵，调控胞内Ca2+浓度。Ca2+/CaM可进一步激活下游的多个信号途径，如CaMK II、蛋白激酶(PKC)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK1/2)、磷酸化酶激酶等，而起到上述调控生命进程的作用。其中CaMK II是Ca2+/CaM第二信使系统主要的靶向作用分子，在哺乳动物大脑中分布最广泛的一种Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶。它有α、β、γ、δ四种同工型。其中α、β同工型仅在神经系统中特异性表达，而γ、δ能在包括大脑在内的所有组织中表达。在神经元中，CaMK II较为集中于突触后致密区(postsynaptic density,PSD)，易以一种磷酸化依赖性方式形成PSD-CaMK II复合物。PSD中CaMK II的存在有助于调制突触反应的活性，使其响应突触后膜增加的Ca2+水平。在Ca2+/CaM的存在下，CaMK II的Thr286、Thr287位点能特异性地自我磷酸化，并继而产生Ca2+非依赖性活性，即在Ca2+存在或缺乏的情况下继续磷酸化某些PSD蛋白。PSD中存在着一些磷酸酶，它能使自我磷酸化的CaMK II去磷酸化，导致CaMK II逐渐从PSD-CaMK II复合物中分离使其Ca2+非依赖性活性丧失[8]。磷酸化的CaMK II在一系列信号传导作用下可进一步促进cAMP-应答元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)、CREB结合蛋白抗原(CBP)释放，CBP与核转录因子CREB结合调控突触可塑性及功能相关靶基因转录。因此，CaMK II调控神经系统的许多功能，如神经递质的合成与分泌、受体功能、细胞骨架结构的修饰、轴突的运输、长时程增强以及基因表达[9]。研究表明，在皮层星形胶质细胞中应用血管加压素激动剂，诱导Ca2+浓度上升、继而激活PKC和CaMK II等数个下游信号的细胞内信号级联放大系统，功能性调节星形胶质细胞的出胞，触发囊泡分泌许多“胶质”递质，包括谷氨酸、ATP、D-丝氨酸和牛磺酸，对邻近的星形胶质细胞和紧密相关的神经元以及神经元间的信息传递起作用[10-12]。

2神经元的Ca2+信号与衰老

科学家们提出了很多理论阐述关于衰老的机制，从分子水平如DNA变异，到细胞水平如代谢障碍和毒性产物聚集，甚至到系统水平如免疫反应系统的变化。近20年来，Ca2+稳态在神经生理性衰老方面的作用引起了足够的关注[13]，提出了“衰老的Ca2+假说”，认为衰老引起Ca2+稳态的失调，从而导致神经元功能障碍。

近年来，通过对青年和老年啮齿类动物神经元的比较，更加明确Ca2+信号机制有着明显的年龄依赖性变化，并且有人提出了完整的海马Ca2+信号年龄依赖性变化模型[14]。老年动物神经元内的主要变化包括细胞内Ca2+库储存的Ca2+通过InsP3R和RyanR被释放出来，由L-型电压门控性Ca2+通道(VGCCs)途径介导的Ca2+内流增加，Ca2+依赖K+通道激活引起后超极化增加，减少由NMDA受体介导的Ca2+内流，降低胞浆Ca2+的存储能力以及Ca2+依赖磷酸酶和Ca2+依赖蛋白酶的激活[15]。神经元的Ca2+动态变化导致老年神经元对诱导产生长时程抑制(LTD)的敏感度增加，诱导LTP的阈频率提高[16]，而LTD和LTP对神经突触功能的活性调节和持续变化非常重要，进而影响大脑记忆的形成和储存。

导致衰老相关的神经元内Ca2+信号变化的原因目前不是非常清楚，很有可能与衰老引起的线粒体功能缺陷相关。这种线粒体缺陷可能是由于线粒体氧化应激损伤而引起。衰老动物脑内线粒体数目减少、体积变大，线粒体摄取Ca2+的能力下降[17]；而且衰老导致神经元线粒体膜电位的缓慢降低，难以承担Ca2+负载。过量的Ca2+沉积于线粒体内，干扰呼吸链反应，消耗大量ATP，并且Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶等活性受到抑制，产生大量的氧自由基。Toescu等通过基因芯片观察了衰老过程中Ca2+信号相关基因表达的变化，发现其中有一些是直接由于衰老造成，一些则是补偿机制，从整体来看，衰老过程中Ca2+信号相关基因表达的变化体现在多个水平上[18]。

3神经元Ca2+信号与AD

随着年龄的增长和大脑的衰老，神经退行性疾病发生的风险也随之加大。目前AD病理研究中最主要的学说就是“淀粉样蛋白假说”，即β-淀粉样蛋白单体Aβ42(或Aβ42∶Aβ40的比值)的增加是AD患者神经元和突触丢失的主要因素[19]。其实验证据有：①AD患者脑内淀粉样斑块的沉积；②家族性AD患者有淀粉样蛋白前体蛋白(APP)错义突变；③家族性AD患者构成APP剪切酶催化亚基的早老素基因错义突变。以淀粉样蛋白为靶点的治疗方法已经成为AD药物的主要发展趋势。

然而，近年的临床治疗表明，除了淀粉样蛋白之外，其他的治疗靶点需要引起高度的重视。大量证据表明神经元Ca2+稳态的失衡在AD进程中起着重要的作用。有文献报道AD与Ca2+的关系[20-21]，即：Aβ寡聚体可以构成膜上Ca2+通道；代表细胞陷入能量缺陷状态的细胞表面磷脂酰丝氨酸的暴露，能促进Aβ与细胞膜的连接。年龄依赖性的线粒体损伤可以导致受损神经元表面磷脂酰丝氨酸水平的增加，并进一步导致Aβ介导的孔道形成、Ca2+内流甚至细胞死亡。事实上，细胞内ATP水平的降低和表面磷脂酰丝氨酸水平的升高又使得神经元对Aβ的毒性更加敏感[22]。Kuchibhotla等对APP转基因小鼠钙成像的实验研究也证实了Aβ寡聚体能形成神经元细胞膜表面Ca2+通透孔道[23]。实验表明，在Aβ斑块附近的神经轴突中，大约35% Ca2+的静息电位会显著升高，产生这种现象的可能原因就是Aβ斑块周围高浓度的Aβ寡聚体使细胞膜上形成Ca2+通透的离子通道。高浓度的Ca2+导致轴突棘丢失、形态异常，而给予Ca2+依赖磷酸酶(calcineurin,CaN)抑制剂FK-506可以抑制这种形态的改变，从而对APP转基因小鼠Ca2+水平升高导致的病变起到很好的治疗作用。除了可以直接增强细胞膜对Ca2+的通透性之外，Aβ寡聚体还能通过调节NMDA受体、AMPA受体和P/Q-type VGCCs的活性来影响Ca2+稳态[24-27]。

另外，很多早老素基因突变的家族型AD患者Ca2+信号异常，也给Ca2+与AD有一定的关系提供了有力的证据。Ito等在1994年发现家族型AD患者的纤维缠结导致与InsP3有关的超常Ca2+释放[28]，并最早报道了早老素和Ca2+的关系。随后对突变型早老素基因转染的细胞[29]和基因敲入小鼠的研究也得到相似的结果[30]。研究认为，突变型早老素影响了Ca2+库操纵性的Ca2+内流[31]，增加了细胞内Ca2+释放通道RyanR和InsP3R的表达或活性，或影响肌质和内质网Ca2+-ATPase(SERCA)Ca2+泵的功能[32]。早老素本身就能起到内质网Ca2+释放离子通道的作用，许多家族型AD患者的早老素突变使内质网Ca2+排出功能降低，内质网Ca2+负载过重，最终从内质网通过InsP3R和RyanR而超常释放[33-34]。

不论是通过Aβ形成通道引起的Ca2+内流还是超量的内质网Ca2+释放，最终都导致胞浆Ca2+水平的升高，并对其下游产生一系列有害的影响。首先，胞浆内的高Ca2+浓度激活Ca2+依赖磷酸酶，进而导致轴突的萎缩；激活钙蛋白酶(calpain)，降解了学习记忆相关信号通路中的酶[35-36]。另外，AD认知障碍的发生与海马齿状回Ca2+结合蛋白(CaBPs)表达明显降低有紧密的联系[37]。超量的Ca2+浓度使得线粒体Ca2+库负担增重，最终导致细胞凋亡。目前已知的非激素类抗炎药物很有可能通过降低线粒体Ca2+吸收起到神经保护作用[38]。

Aβ寡聚体的聚集和家族型AD早老素基因突变均可导致神经元Ca2+浓度异常升高。也有研究表明Ca2+内流通道-Ca2+稳态调控因子1(CALHM1)的突变可增加晚期AD发病的风险[39]。这些研究尤其Aβ形成Ca2+通道，都为寻求AD治疗靶点提供了大量的线索。1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐是一个NMDA受体的非竞争性抑制剂，已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于AD的临床治疗，而且更多特异性的NMDA受体抑制剂如硝化美金刚等具有潜在的应用价值[40]。NMDA受体2B特异性拮抗剂EVT-101目前也被德国Evotec AG研究发现可以治疗AD。L-型VGCC抑制剂MEM-1003目前已进入AD的二期临床治疗。包括细胞内Ca2+释放通道(RyanR和InsP3R)、SERCA泵、CaN以及线粒体Ca2+系统在内的大量靶点都是有潜力的AD治疗的靶点，尚待开发。

4神经元Ca2+信号与PD

PD是由于黑质多巴胺能神经元的选择性丢失造成的一种神经退行性疾病。目前关于PD研究最主要的“多巴胺假说”，认为多巴胺是天然的神经毒剂，胞浆内多巴胺氧化成6-羟多巴胺和其他的产物能损伤线粒体，持续的氧化损伤导致黑质致密部神经元内大量神经黑色素的聚集最终导致黑质致密部神经元的死亡[41]。

目前治疗PD的药物左旋多巴，在体内能转化成多巴胺，提高存活的黑质致密部神经元胞浆和突触小泡内多巴胺水平。但也有研究表明，给予左旋多巴除了能够增加脑内多巴胺的含量，并不能改善PD病程的发展[41]。同时，PD外显率较低，起病隐匿，很多人即使多巴胺含量水平与PD患者相当也并不一定发展成为PD。许多编码线粒体特定功能的基因(如PINK1、DJ-1、LRRK2和Parkin等)与家族性PD有关，表明线粒体在PD的病理过程中占有决定性的地位[42]。

那么，关于PD的发病原因，除了多巴胺引起的氧化应激之外，还有其他因素参与，比如Ca2+信号。PD患者和动物模型研究发现，中脑多巴胺神经元Ca2+结合蛋白calbindin的表达水平有所增高[43]。散发性PD患者和动物模型中也观察到Ca2+蛋白酶的激活[35]。α-synuclein作为PD患者脑内路易小体的主要成分，其基因突变可导致常染色体遗传性的PD，并且α-synuclein能形成小聚集体(原纤维)而产生神经毒性。Nath等通过体内和体外试验发现，Ca2+浓度的升高能促进α-synuclein聚集态的形成[44]；生物物理学研究表明，α-synuclein原纤维能使合成的脂质膜形成离子孔道[45]，引起神经元的Ca2+内流[46-47]，这种α-synuclein介导的Ca2+内流很可能与Aβ寡聚体介导的Ca2+通道形成机制相似。最近的一项研究显示，α-synuclein能通过提高内质网和线粒体的相互作用调节Ca2+稳态[48]。

与神经系统其他大部分的神经元不同，黑质致密部多巴胺能的神经元通过CaV1.3 L-型Ca2+通道在2～4 Hz范围调节自发节律性[49]。持续的Ca2+内流使黑质致密部神经元产生过重的代谢负担，对后续的线粒体损伤更为敏感[49-50]。黑质神经元控制节律对L-型Ca2+通道的依赖性随年龄而增加，因此年龄对PD发病来说是个非常重要的因素。通过二氢吡啶类药物伊拉地平抑制CaV1.3 L-型Ca2+通道可提高黑质神经元不依赖Ca2+调节节律能力；皮下注射伊拉地平可以显著保护PD动物模型的黑质神经元；流行病学调查显示，给予Ca2+通道拮抗剂治疗高血压可以降低PD风险[51]。这些研究均为家族性和散发性PD提供了一个新的治疗策略。

5结论

细胞内Ca2+信号系统既是大脑发挥神经生理功能的重要机制，又是衰老及AD、PD等神经退行性疾病发生、发展的重要因素。神经元内Ca2+稳态失调及Ca2+信号通路中重要因子差异表达，诱导或加速神经细胞蛋白活性表达的异常、减少神经细胞信号传递，导致神经细胞坏死，最终产生神经进行性病变。越来越多证据表明，可以通过调控胞内Ca2+信号及相关蛋白活性，来保护和修复神经系统的结构和功能，一些Ca2+拮抗剂和线粒体稳定剂已在临床试验中被证实对AD、PD等神经退行性疾病的治疗有较好的作用。随着神经生物学、病理学、药理学等的深入，将有更多的Ca2+信号途径靶向性的药物能单独使用或与其他的疾病特异性药物共同使用，有效治疗AD等神经退行性疾病。

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Calcium Signaling and Neurodegenerative Diseases(review)

SUN Fang-ling,WANG Wen,JI Xun-ming,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China

Neuronal calcium(Ca2+)signaling is abnormal in neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease(AD),and Parkinson's disease(PD).The increase in neuronal Ca2+concentration as a result of normal aging could promote the neurodegenerative process. The role of aberrant neuronal Ca2+signaling in the pathogenesis of neurodegenerative disorders and aging process was discussed here.

neuronal calcium signaling;Alzheimer's disease;Parkinson's disease;aging;review

R749.1

A

1006-9771(2013)10-0931-05

2013-01-14

2013-02-07)

1.“重大新药创制”科技重大专项(No.2009ZX09102201-106)；2.国家自然科学基金(No.30973893;No.81173575;No.30973513)；3.北京市自然科学基金(No.7102077)；4.北京市教委科技创新平台项目(No.111219)；5.2011年北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目；6.第52批中国博士后基金(No.106455)。

1.首都医科大学宣武医院药物研究室，教育部神经变性病学重点实验室，北京市老年病医疗研究中心，北京市100053；2.首都医科大学宣武医院脑血管病研究所，北京市100053；3.首都医科大学基础医学院，北京市100069。作者简介：孙芳玲(1985-)，女，山东苍山县人，博士，助理研究员，主要研究方向：神经药理、中药药理。通讯作者：吉训明、李林。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.10.008