清热解毒法对细胞因子水平调节的研究进展

郭坤霞

(青海油田职工总医院内一科，甘肃 敦煌 736202)

细胞因子是一类主要由免疫系统细胞生成的具有强大生物学效应的内源性多肽,可介导多种免疫反应[1-3]。细胞因子是一组多肽类细胞调节物质的总称，包括白细胞介素、干扰素、生长因子、细胞刺激因子、肿瘤坏死因子[4]等。其具有非特异性免疫应答和介导炎症反应、刺激造血、参与组织修复等多种功能，在肿瘤治疗、感染性疾病治疗及抑制排斥反应等领域具有广阔的前景。

1 细胞因子的生物学特性

细胞因子来源于激活的免疫细胞、血管内皮细胞及某些肿瘤细胞，以可溶性蛋白形式存在于体液及组织间液中。细胞因子为生物信息分子，具有一些共同的特征，如分子量较低(<30 kd)的分泌型糖蛋白，参与机体免疫及炎症反应，分泌具有生物活性的物质，参与炎症反应，能与其靶细胞表面的高亲合特异性受体结合而发挥促炎作用。当病原微生物(细菌、病毒等)感染机体时，机体通过激活免疫细胞进行免疫应答，激活的免疫细胞(T、B、NK细胞)释放大量细胞因子参与炎症反应[5]，进一步增强巨噬细胞的吞噬作用及NK细胞的杀菌功能[6-7]；其促炎因子(IL-1、IL-6、IFN、TNF)是炎症反应的关键因子[8]，可促进炎症细胞激活，并向炎症灶聚集，引起相应的临床症状，适量的促炎因子有助于机体抵抗病原微生物的侵袭。过度的炎症因子表达则会加重感染机体的炎症反应，进而导致机体发生细菌性内毒素性休克及某些超敏反应[9]，不利于感染机体的恢复。

2 中医学清热解毒法及其临床运用

中医学在数千年的诊疗过程中，对外感疾病的诊疗积累了丰富的临床经验，形成了独特的辨证疗法。清热解毒法是中医清法之一，是运用具有寒凉解毒作用为主的药物组方，以治疗各种热毒病证的治法。适用于一切急性火毒，如温疫、温毒及火毒或疮疡热深毒重等证[10]。常用黄连、黄芩、黄柏、金银花等药物组成方剂，代表方剂为黄连解毒汤、普济消毒饮等。此类药物能清泄里热、解除热毒、凉血泻热，主要用于热性体质和里热证候。清热解毒治法在临床主要用于温热病(相当于感染性疾病)之热毒证，但并非局限于感染性疾病，其在肿瘤治疗、血液病、移植排斥反应等疾病治疗中均显示出较好的疗效[11-13]。中医学认为：感染属于“毒热证”范畴。邪毒入侵，导致机体正邪相争，正气耗伤，邪毒阻滞，正虚邪实，出现热毒炽盛的临床表现[14]。清热解毒法需在辨别机体不同阶段、不同体质的情况下施治，即因时、因地、因人而治，不能离开中医学辨证理论而泛用，否则流弊非浅。在毒邪侵袭机体初期，邪气亢盛，正气不虚，予以清热解毒之方，可清解热毒；如在感染性疾病后期，往往表现为正虚邪实，在清热解毒的同时，予以扶正祛邪，则机体正气恢复，可以祛邪外出，故不能通套现代医学的所谓“炎症”，而统施消炎、清热解毒之法。

3 清热解毒法与细胞因子的关系

感染性疾病在其发生、发展的不同阶段，随着人体免疫机制的启动，会在不同时间分泌多种细胞因子。特别是内毒素血症中促炎因子的产生，可造成血管内皮细胞损伤、血管通透性增高、微循环障碍；同时内皮损伤胶原组织的暴露又可促使血小板活化、聚集最终形成DIC[15]，严重影响疾病的康复与预后。多项研究表明：在促炎因子分泌的各个阶段，给予清热解毒治疗，可显著抑制促炎因子对机体的损害，促进疾病恢复。有试验研究[16]表明：清热解毒药穿心莲可下调TNF-a诱导的ICAM-1的表达，从而抑制多形核白细胞与肺微血管内皮细胞黏附[17]。肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)均是重要的细胞因子，有研究[18]证实，清热解毒复方可显著抑制糖尿病大鼠模型的TNF-a、IL-1、IL-6水平[19]。机体感染过程中，内毒素产生的促炎因子对机体各个脏器会产生直接损伤作用[20],实验[21]结果表明，宿主体内的内毒素、TNF-a、IL-6以及IL-10水平与细菌感染性疾病的严重程度相关[22]，IL-1、TNF-a等炎性介质可致宿主全身炎性反应综合征(SIRS)[23]，通过对组织细胞的损伤进而发展为多脏器功能综合征(MODS)，乃至死亡[24]。而清热解毒方可以有效降低血清内毒素及细胞因子水平，而减轻脏器损伤。由黄芩、白头翁、败酱草等药物组成清热解毒方可拮抗和降低内毒索的致炎作用，降低脂多糖结合蛋白和单核细胞趋化因子水平[25]，抑制嗜碱性粒细胞和组胺颗粒的释放，从而减轻脓毒症时主要脏器损害，降低死亡率[26]。

4 小 结

细胞因子作为机体激活免疫细胞后产生的一种多肽类生物活性物质，在宿主损伤过程中发挥着重要作用；其诱发和加重机体的炎症反应或免疫反应，对疾病康复及预后有显著影响。而中医学清热解毒法从抗内毒素、抗过氧化物损伤、抗炎性细胞因子、增强免疫功能等多个环节[27]，抑制炎性细胞因子对机体的损伤[28-30]，并在不同时相，兼以扶正祛邪，对促进机体康复有着深远意义。

[1]Diosa-Toro MA,Jaimes B FA Rugeles L MT,Velilla H PA,et al. Cells with immunoregulatory properties and their impact in the pathogenesis of sepsis[J]. RevChilenaInfectol，2011，28(6):572-578.

[2]Vincent JL， Sun Q，Dubois MJ.Clinical trials 0f immunonmodulatory therapies in severe sepsis shock[J].Chn Infect Dis，2002，34:1084-1093.

[3]杨静，刘洪斌，李东华，等.清热解毒方改善脓毒症大鼠脏器功能的比较[J].中国中西医结合外科杂志，2012，189(2)：157-160.

[4]Hirsh E，Costa C，Cirolo E.Phosphoinesitide 3-kinases as a common platform for multi-hormone signaling[J].Endocrinol，2007,194(2):243-256.

[5]苏龙，刘力华.NK细胞趋化因子和细胞因子的分泌与调节[J].国际免疫学杂志，2009，32(4)：300-303.

[6]Roda JM,Parihar R,Magro c,et a1.Natural Killer Cells Produce T cell Recruiting Chemokines in Response to Antibody[J].Coated Tumor Cells.Cancer Research,2006, 66(1):517-526.

[7]Garcia GE，Truong LD，Li P，et al.Adenosine A2A receptor acti-vation and M acrophagemediated experiment alglome rulonephritis[J].FASEB，2008，22(2):445-454.

[8]田金飞，汤彦.脓毒血症研究进展[J].内科急危重症杂志，2012，18(2)：14-16.

[9]高学军，鲍翠霞，聂大平，等.革兰阴性茵脓毒血症患者早期NK细胞及可溶性粒细胞靶受体对病人预后的影响[J].中国医药导报，2007，4(24)：168-170.

[10]徐顺贵.清热解毒化瘀对急性肺损伤患者炎症反应指标的影响[J]. 中国中医急诊，2012，12(21)：1893-1894.

[11]Xu XR,Jiang JK. Recent progress in anticancer bioactivity study of sophore flavescens ait and its alkaloids[J].chin J Inte-gr，1988,4(3):235-239.

[12]Guo ZL,Zhao HY,Zhen XH.The effect of andrographis paniculata Nees(APN)in alleviating the myocardial ischecial reperfusion injury[J].Tongji Med Univ, 1994,14(1):49-51.

[13]陆付耳，李鸣真，叶望云，等.清热解毒治法研究的思路与方法[J].中国中西医结合杂志，2004，24(12)：124-128.

[14]刘洪斌，吴咸中，李东华，等.清热解毒方对脓毒症大鼠的治疗作用[J].中国中西医结合杂志，2008，14(6)：580-584.

[15]吴锐，谢建祥.加味犀角地黄汤在脂多糖诱导的兔内毒素血症中的防治作用[J].辽宁中医杂志，2009，40(2)：339-341.

[16]徐顺贵，洪旭初，叶玲，等.清热解毒化瘀对急性肺损伤患者炎症反应指标的影响[J].中国中医急症，2012，12(21)：1893-1894.

[17]刘国生.穿心莲内酯抑制肿瘤坏死因子诱导ICAM-1表达上调[J].国外医学：中医中药分册，1999，21(2)：41-42.

[18]冯建华，李洁，王殿云，等.清热解毒方对圆型糖尿病模型大鼠血清炎症因子TNF-a、IL-1、IL-6的干预研究[J].环球中医药，2012，5(8)：573-575.

[19]术红燕，宋慧玲.清热解毒饮对2型糖尿病大鼠炎症因子水平的干预[J].中国老年学杂志，2007，27(12)：1162-1163.

[20]Hietbrink F，Koenderman L，Rijkers G，et al.Trauma：the role of the innate immunesystem[J].World J Emerg Surg，2006，20(1)：15.

[21]薛小平，李东华，张浩，等.清热解毒方对急性细菌性腹膜炎大鼠血清内毒素及细胞因子的影响[J].中国实验方剂学杂志，2010，16(6)：176-178.

[22]郑美娟，田志刚.NK细胞的新免疫功能——免疫记忆性[J].中国免疫学杂志，2009，25(6)：877-879.

[23]高学军，聂大平，张晓录，等.革兰氏阴性菌脓毒血症患者早期CD4阳性淋巴细胞和NK细胞的临床研究[J].中国误诊学杂志，2007，7(23)：5453-5455.

[24]Flad HD，Loppnow H， Rietschel et al.Agonistsandan-tagomsts for LPS-induced cytokines[J].Immunobiology，1993，187(3)：303-316.

[25]杨爱东，曾兰.清热解毒方对内毒素血症小鼠心肌组织细胞因子的影响[J].江苏中医药，2007，39(4)：88-90.

[26]Bozza FA,Salluh JI,Japiassu AM,et al.Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis:a muitplex ananysis[J].Crit Care,2007,11(2):49.

[27]王开富.清热解毒与养阴增液法对内毒素脱毒相关分子HDL和ALP影响的研究[J].中国病理生理杂志，2006，22(1)：135-138.

[28]陆付耳，章菊花，李鸣真，等.热毒清抗自由基作用的试验研究[J].中西医结合杂志，1991，11(6)：362-363.

[29]Lu FE，Deng ZM，Hou AJ，et al.Innuence of reduqing on the metabolism of oxygen free radicals in rabbits with enddoxic[J].Acta Univ Med Tongji,1993,22(Suppol)：52-54.

[30]Hou AJ，Li MZ，Ye WY.Preventive and therapeutic effects of Reduqing on hepatocytes damage in rabbits with endotoxic[J].Chin J Integr Tradit West Med， 1993,13(Suppl)：185-187.