胶粒系统用于眼用制剂的研究进展

毛如虎

(江苏省南京市浦口区卫生局，江苏 南京 211800)

笔者综合近年文献，针对新型眼用胶粒分散系统的研究进展进行阐述。

1 眼部制剂概况

眼部给药制剂系指直接用于眼部发挥局部治疗作用，或经眼部吸入体循环发挥全身治疗作用的药物制剂。眼用制剂主要用于消炎、杀菌、散瞳、麻醉、治疗青光眼、降低眼压等。目前，眼部给药剂型最常见的是滴眼剂和眼膏剂，因使用方便、顺应性好和价格低廉而被广大患者接受。但局部给药时反射性的泪液分泌或瞬目，使药物在角膜前仅能停留1～3 min，加之角膜的屏障作用，仅有不到5%的给药剂量能到达眼内组织，药效维持时间短、生物利用度极低，因而需要频繁、高浓度地给药，才能达到有效治疗的目的。同时，结膜吸收或鼻泪管引流可产生全身副作用。亲脂性药物难以制备成溶液制剂，而油状或膏状剂型的基质因其透明度和折光率的因素常引起视线模糊和眼睑粘连等不适，患者接受性较差[1 －3]。

理想的眼用制剂应具有高效、方便、无毒副作用和价格低廉等特点，主要药剂学特性是生物利用度高和对靶组织药物浓度持续、有效的控制。在过去20年中，人们设计了各种方法以期增加药物在眼部的吸收，解决思路主要集中于改善角膜对药物的通透性，或延长药物与眼球表面的接触时间[4]。前者可以通过对药物进行结构修饰(如前体药物)或应用适宜的渗透促进剂实现，然而眼组织的敏感性对渗透促进剂的选择及用量极为苛刻，渗透促进剂还可导致视网膜暂时或永久性伤害[5]，现在已很少使用。因此，研究的热点就集中在开发滞留时间长、兼有缓控释能力的眼部药物传递系统，来实现延长作用时间、减少全身的吸收、使药物的生物利用度达到最大的目的。目前常见的有植入剂、多聚凝胶和胶粒系统等。植入剂作为固体剂型，是一把双刃剑，在提高局部生物利用度的同时会有异物感，降低患者的顺应性;多聚凝胶是在滴眼剂中加入水溶性高分子辅料、增加溶液的黏度来延长药物在结膜囊的滞留时间，但研究结果表明，仅能在最初的数分钟内有限延缓药物的消除，其改善局部生物利用度的效果并不理想;胶粒分散系统以纳米技术为基础，包括脂质体、微乳、微球、纳米粒等[4]，既保留了滴眼液使用方便、舒适的优点，又在实现靶向、控释及跨生物膜给药从而提高药物在眼部的生物利用度等方面表现出引人瞩目的优势。

2 胶粒分散系统

作为眼用药物的载体，脂质体、微乳、微球和纳米粒等胶粒分散系统与传统眼部给药剂型相比，显示出许多独特的优越性[6－7];给药方便，黏度低，可以滴眼液的形式给药，患者易接受;粒径可达到纳米级别，不影响眼部正常生理功能，药物稳定，免受酶的降解;药物滞留，能与角膜中的糖蛋白结合或反应形成药物储库，延长药物在眼部表面和眼内组织的滞留时间，增加角膜吸收的可能性;药物释放，延缓释药，降低给药频率，提高生物利用度;靶向药物可以靶向作用于局部组织，减少给药剂量和毒副反应，可有效地透过生物膜。不同的胶粒系统有不同的粒径范围，从大到小排序为微乳、微球＞脂质体≥纳米粒。考虑到患者的舒适性，最大不超过 5 ～ 10 μm[8]。

3 脂质体

3.1 组成及特点

脂质体是由磷脂双分子层形成类似生物膜结构的囊泡。脂质层主要由磷脂组成，磷脂是双亲性的，具有亲水性的头和亲脂性的尾，在水溶液里排列成双层，形成闭合囊泡，水溶性药物包裹在水室腔里，脂溶性药物则位于脂质层或溶解于脂质相。脂质体的主要成分为脂质、水、药物和电解质，脂质主要是磷脂和胆固醇。脂质体作为眼用药物载体的作用特点有:易与生物膜融合，促进药物对生物膜的透过性，跨角膜转运效率较高;脂质材料本身无毒、无刺激性、无免疫原性、生物可降解、与眼部组织的相容性好;通过不同的制备方法制成的脂质体粒径在80～10 μm之间，滴入眼部无异物感，不影响眼睛的正常生理功能。

3.2 制备方法

目前，制备脂质体最常用的方法为薄膜分散法，即把磷脂和处方中的亲脂性成分溶于有机溶剂中，然后采用旋转蒸发法挥去有机溶剂，在容器壁上形成一层脂质膜;随后加入电解质水溶液，进行机械分散(如振荡、超声等方法)。其他适宜的方法还有乙醇注入法、洗涤渗析法、逆相蒸发法等[5]。

3.3 研究进展

近年来，脂质体眼用给药系统研究的热点主要集中在:提高角膜对药物的穿透率;增大脂质体在角膜上的靶向性及黏着力;用于结膜下或眼球内注射给药，治疗眼内疾病;携带单克隆抗体的靶向给药系统和基因片段的眼内传递系统[9]。一般认为，延长含药脂质体在眼内的滞留时间，可提高药物的跨膜吸收。脂质体中药物的跨膜转运效率除与药物本身的亲脂亲水性有关外，还受脂质体大小、荷电性、修饰基团、释放速率、与角膜的黏着力及稳定性等因素的影响[10]。

Meisner等[10]研究了药物的理化性质对脂质体眼用制剂在眼组织分布的影响，结果显示，亲脂性药物阿托品制成脂质体眼用制剂后，增加了药物在兔眼前室组织(包括角膜、房水、虹膜和睫状体等)的浓度;而亲水性药物碘解磷定在兔眼前、后室各部分组织中均呈现较低的药物浓度。这说明脂质体作为眼用制剂载体更适于亲脂性药物。

Felt等[11]、Law等[12]发现，泪液冲刷会造成眼表药物的流失，而阳离子脂质体可与带负电荷的角膜和结膜糖蛋白结合，减缓药物流失，因此带正电的脂质体最容易被角膜摄取，从而可提高滞留时间与疗效。脂质体除以局部滴眼的形式给药外，还可在结膜下或玻璃体内注射给药，用于治疗眼后段的眼疾。与普通眼内注射制剂相比，眼内注射脂质体可增加大分子药物的穿透能力、提高药物的生物相容性，保护药物不受眼内酶的代谢，并可使药物缓慢释放;其相对较大的粒径能确保药物长时间停留在注射部位，在提高疗效的同时减少了药物的全身毒性，减少注射频率，减轻患者痛苦;而且脂质体又具有缓释性及靶向性，是很有前途的一种给药途径[13－14]。有时也能阻塞淋巴管或其他回流路径，从而降低药物清除率。

3.4 存在的问题

脂质体作为眼用药物传递系统在促进药物吸收、减少药物毒性和延长药物有效作用时间等方面有巨大的优势，为慢性、顽固性眼内疾病的治疗带来了希望。但脂质体的不足之处，使其在眼科方面的应用受到一些限制，如载药量低、稳定性差、工业化大生产成本高、无菌化困难，且单纯的脂质体在眼部的滞留时间仍然很短。

4 微乳

4.1 组成及特点

微乳是由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂在适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统[15]。微乳粒径为10～100 nm，室温下性质稳定，工业化制备和灭菌工艺相对简单，生产成本较低，很适合大规模生产。其作为眼用制剂递药系统的主要优点是:可同时增溶不同溶解性能的成分，分散性好，利于吸收，提高生物利用度:并且对于脂溶性和水溶性的药物都适用，分别可以制成O/W型乳剂或O/W/O，W/O/W 型乳剂[4]。

4.2 制备方法

表面活性剂是形成微乳的基本物质，主要作用是降低界面张力形成界面膜，促使微乳形成。一般非离子表面活性剂由于适用范围广，受系统中电解质或离子强度的影响较小，且其毒性与刺激性均较小，所以比较适用于药物载体的制备。如泊洛沙姆(poloxamer)、聚山梨酯(polysorbates)和聚乙二醇(PEG)等。磷脂等两性离子表面活性剂因其较低的毒性和眼睛良好的耐受性，应用亦较多。微乳的制备有两种方法:使用大量的表面活性剂，自乳化形成微乳;外界做功，提供能量形成微乳。采用自乳化法制备微乳，表面活性剂和助表面活性剂的用量一般高达40% ～50%，形成50 nm左右的微小乳滴。表面活性剂的大量使用，往往引发眼部刺激等不良反应。而采用外界提供能量的两步法(搅拌分散和高压均质)制备微乳，表面活性剂的用量可降低(低于5%)[15]。

4.3 研究进展

随着材料学和新技术的发展，微乳作为比较理想的眼用药物载体，吸引着越来越多研究人员的兴趣。Ammar等[16]制备的盐酸多佐胺眼用微乳，与溶液剂相比，作用时间由3 h延长到7 h;与市售品相比，降眼压效果更稳定，不良反应少，无刺激性，是一种具有应用前途的青光眼治疗药物剂型。Fialho等[17]制备的地塞米松微乳滴眼液，在室温下放置3个月，未见显著的物理性状(折射指数、黏度、pH和渗透压)改变;药效、药动学及刺激性试验表明，与普通滴眼液比较，具有促进药物在眼前段的渗透，延缓乳滴在角膜的吸收，提高药物在眼组织的生物利用度，且安全、无刺激性。

4.4 存在的问题

目前对于眼用微乳制剂的研究与开发已经取得了一定的进展，但对微乳作为眼用制剂载体作进一步研究仍很必要。这主要表现在:一方面，有必要设计零级释放的眼用微乳传递系统，以达到更加平稳的释药效果;另一方面，可从角膜和微乳间的亲合力以及微乳在角膜的滞留时间考虑，比较和测定带正电的微乳或带负电的微乳在眼部组织的分布行为。此外，眼用微乳现存的一大挑战还在于寻找适合的体外评价方法，以外推法获得相应的体内结果。

5 纳米粒

5.1 组成和特点

纳米粒是由药物和聚合物而成，粒径10～500 nm，活性组分(药物、生物活性材料等)通过溶解、包裹作用于粒子内部，或通过吸附、附着于粒子表面。药物释放可通过囊壁渗透扩散，也可以是基质本身的溶蚀使药物释放。主要分为纳米球和纳米囊两大类[3]。纳米粒的突出优点是比细胞还小(10～1 000 nm)，因此可被组织及细胞吸收。其受泪液消除影响较小，能更长时间滞留于用药部位，能选择性地黏附于患有炎症的角膜组织表面，而表现出一定的靶向作用。

5.2 制备方法

常用制备工艺有交联聚合法、界面缩聚法、去溶剂化法、pH调节、热处理聚合法，或微乳化法[1]。

5.3 表面修饰

与传统眼部给药系统相比，眼用纳米粒在生物利用度和释药行为等诸多方面均具有一定优势。然而随着研究的深入，发现利用一些高分子物质如聚合物和多糖对纳米粒进行包衣后，各方面的性能可得到进一步改善，故近年来载药纳米粒表面修饰的研究成为眼用纳米粒处方优化过程中的重要环节。

聚合物修饰:用于眼用纳米粒的载体材料多为亲脂性，且易透过角膜的天然或化学合成聚合物。常用的天然聚合物是白蛋白或明胶;化学合成的聚合物主要为聚氰基丙烯酸烷酯(如正丁酯、异丁酯、己酯等)，ε－聚己内酯，聚乳酸Ⅰ－羟乙酸共聚物，邻苯二甲基醋酸纤维素，甲基丙烯酸酯等。在眼用药物传递系统中，聚氰基丙烯酸烷酯和白蛋白是最常用的载体材料[18]。此外，相关研究发现，透明质酸、多黏菌素、羧甲基纤维素钠、卡波姆等具有生物黏附特性的聚合物对微球、纳米粒进行包衣后，可产生药效的叠加效应，原因可能是包衣粒子与结膜黏蛋白结合，延长了药物粒子在角膜前区的滞留时间。但是，甲基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素等黏度增强剂却未能取得上述的协同作用。De Campos等[19]分别用聚乙二醇(PEG)和壳聚糖对聚－ε－己内酯(PECL)纳米囊进行了包衣，然后对二者在眼部的转运机制及分布状况进行了研究。结果表明，PEG和壳聚糖均有促进药物渗透的作用，转运机制均为跨细胞途径转运;但PEG能促进药物穿过上皮细胞层，而壳聚糖则能使药物保留在表层上皮细胞内。壳聚糖包衣的纳米囊也因此在角膜上皮的滞留时间更长。这表明药物载体的表面组成将影响它们在眼部组织的分布。该结果可用于指导眼用药物靶向制剂和提高药物生物利用度的设计。

多糖修饰:用生物黏附性聚合物对纳米粒包衣是一条新思路。壳聚糖是一类带正电的直链多糖，来源丰富，具有良好的生物黏附性、生物相容性及吸收促进作用;在人体内可被多种酶降解，产物安全无毒，能被机体完全吸收;与角膜亲和力较强，用作包衣材料时可延长药物的眼表保留时间、改善药物的角膜渗透性、提高其生物利用度;具有多种生物学活性，已成为被广泛关注的生物医学材料[20－22]。

5.4 存在的问题

纳米粒也有同脂质体一样的载药量低，无菌化操作困难等缺点，同时释药速率难以控制，使其很难在短期内得到广泛应用。

6 微球[23]

将水溶性差的药物包囊制成微球，具有延长药物作用时间、提高生物利用度，减少不良反应，缓释、长效或特殊靶向作用。眼用微球制剂应控制粒径不大于10 μm，粒径太大则会产生不适感。制备微球要求所用的聚合物应具备生物可降解、生物黏附和生物相容等特性，常用的有聚乳酸(PLA)、聚乳酸P乙交酯丙交酯共聚物(PLAPPLGA)、壳聚糖、海藻酸、明胶、白蛋白等。已有甲泼尼龙与透明质酸乙酯、毛果芸香碱白蛋白、阿昔洛韦壳聚糖等眼用药物微球的报道。微球与毫微球控释给药系统稳定性好，释药速率比较恒定，但其主要问题有载体材料可能的积蓄、降解产物可能的毒性等。

7 展望

胶粒给药系统作为近年来眼科用药研究的新方向，一定程度上克服了传统滴眼剂局部清除快、生物利用度低和全身吸收难以避免副作用的缺点，其胶体性质有助于延长药物在给药局部停留的时间，通过选择特定的药物结合方式和表面修饰，可以实现靶向控释给药，提高药物的角膜穿透性，进而提高药物的生物利用度，减少全身副作用，为眼科疾病的治疗常来了新希望。

然而，如何制备稳定、高效、方便的眼用制剂，还有许多问题亟待解决。虽然在实验室研究阶段，很多材料和制剂都表现出很好的效果，但最终能应用于临床并为临床所接受的很少。其主要原因是制剂的稳定性差、无菌化困难，不利于工业化生产;且有些剂型应用不便，不易为患者所接受(如插入剂和植入剂)。综合近年来眼部给药的研究状况，需要解决的问题有:在保证眼组织不受损害的前提下如何增加药物的吸收;如何在常规剂量下促进药物于眼后段的输送;如何有效地制备大分子和多肽类药物的眼用制剂;如何在不损伤眼组织的前提下监测药物在眼内的转运和消除的模式[24]。因此，对于结合型技术、辅料、给药装置、眼部药动学，以及促进蛋白多肽类药物的眼内给药等方面，尚待进一步探索。

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