下肢动脉疾病抗栓治疗研究进展

要跟东，石建平，赵梦华

下肢动脉粥样硬化性疾病（下肢动脉疾病）系指下肢动脉由于粥样硬化病变引起管腔进行性狭窄或闭塞所致的缺血性症候群，主要临床表现为间歇性跛行、急性肢体缺血，其首要致死原因为心肌梗死（MI）和脑卒中[1]。因此，对下肢动脉疾病患者应当进行积极的抗栓治疗，以预防血管事件和降低病死率[2]。本文将对下肢动脉疾病的预防、间歇性跛行和急性肢体缺血的治疗以及介入和外科手术时的抗栓治疗的研究进展予以综述。

1 预防

1.1 一级预防 下肢动脉疾病一级预防指的是在疾病发生之前为预防血管事件而采取的措施。每一个经检查有明确血管改变的但未表现为临床疾病的70岁以上人群均应作为一级预防的对象。

大部分无症状下肢动脉疾病患者可通过踝-臂指数（ABI）筛查明确有无下肢血管病变。ABI是下肢与上肢收缩压的比率，用于诊断下肢动脉疾病和评估下肢动脉疾病的严重性[3]。对48000例健康男性和女性进行的meta分析结果表明，在校正Framingham危险评分后，基线ABI＜0.9的个体10年病死率、心血管病死率和主要冠状动脉事件明显升高[4]。基于阿司匹林用于冠状动脉疾病一级预防的安全性证据，现已推荐将阿司匹林（75～100）mg/d用于无症状下肢动脉疾病患者进行一级预防[5]。

1.2 二级预防

1.2.1 阿司匹林 纳入16项随机试验共17000例血管疾病患者进行的meta分析结果表明，阿司匹林可明显降低病死率、非致死性MI和非致死性卒中发生率，但也增加非致死性颅外出血事件，然而预防血管事件和总死亡的例数远远超过与阿司匹林相关的出血事件例数[6]，因此可以作为血管疾病的二级预防用药。

1.2.2 氯吡格雷 CAPRIE试验是迄今为止唯一一项直接比较氯吡格雷与阿司匹林用于心血管事件二级预防的研究。该研究共纳入超过19000例近期发生过卒中或MI以及症状性下肢动脉疾病的动脉粥样硬化血管疾病患者，随机给予氯吡格雷或阿司匹林治疗，平均随访1.9年。结果表明氯吡格雷与阿司匹林相比有减少非致命性MI和非致命性颅外出血的趋势，但对总病死率并无影响[7]。近期对有高危血管风险患者比较噻吩并吡啶衍生物（包括氯吡格雷和噻氯匹定）与阿司匹林疗效的meta分析结果也与CAPRIE试验结果一致[8]。

1.2.3 双联抗血小板治疗 CHARISMA试验是评估双联抗血小板治疗（氯吡格雷+阿司匹林）与阿司匹林单药治疗血管疾病（或虽无血管疾病但有多重危险因素）疗效的大型随机试验。该试验共纳入了15603例患者，平均随访28个月，结果表明对于有症状的下肢动脉疾病患者，双联抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗相比对总病死率或非致命性MI无明显改善，但有降低非致命性卒中和增加非致命性颅外出血的趋势[9]。

1.2.4 华法林 比较华法林+阿司匹林[保持国际标准化比率（INR）为2.0～3.0]与阿司匹林单药治疗疗效的meta分析结果表明，两种方法的病死率、非致命性MI和非致命性卒中发生率均无统计学差异，但华法林+阿司匹林组的主要出血发生率明显要高于阿司匹林单药组[10]。

因此，有症状下肢动脉疾病患者的二级预防建议给予阿司匹林（75～100）mg/d或氯吡格雷75mg/d，不建议给予双联抗血小板治疗，对已达到中等强度华法林治疗目标的下肢动脉疾病患者则不建议加用抗血小板药物[10]。

2 对有症状患者的药物治疗

2.1 间歇性跛行 一般情况下，间歇性跛行患者对戒烟和运动治疗有较好的反应。戒烟可明显减轻下肢症状和下肢动脉疾病的进展，而运动治疗可明确改善最大步行距离（MWD）。因此，应在患者戒烟和运动治疗后仍有症状时再考虑进行药物治疗。

多项临床研究结果显示，西洛他唑与安慰剂相比可显著改善下肢动脉疾病患者的生活质量，延长MWD[10]，但对总病死率的影响却无差异[11]；而已酮可可碱和肝素类药物虽都在延长MWD方面却与安慰剂无差异，但前者还同时造成了不良事件的发生率升高[10]；此外，一项meta分析显示前列环素类药物能够获得MWD的延长，但却导致不良事件风险的升高[12]。

因此，对于间歇性跛行患者在运动治疗和戒烟后仍有症状的患者，建议在抗血小板治疗[阿司匹林（75～100）mg/d或氯吡格雷75mg/d]的基础上加用西洛他唑；不建议使用己酮可可碱、肝素类或前列环素类药物。

2.2 急性肢体缺血 流向肢体远端动脉血流的突然中断可导致急性肢体缺血，最常见的原因即血栓栓塞：约80%的下肢动脉栓塞起源于心脏（例如左心耳、左室心尖部、人工心脏瓣膜），余20%的栓塞起源于主动脉或外周血管本身，也可起源于静脉（通过未闭的卵圆孔或房间隔缺损的矛盾性栓塞）。血栓性闭塞最常发生于有严重动脉粥样硬化的患者，由于此时肢体血供常已有侧支循环提供，因此狭窄血管的闭塞对肢体血运造成的损害可能并不即刻表现，但却存在着潜在的危险性。

发生急性肢体缺血的患者首先应当进行抗凝治疗，以预防血栓蔓延和再次栓塞。其次，为了恢复缺血肢体的动脉血流，应当尽早进行溶栓治疗，目前多采用导管直接溶栓。对于溶栓药物的选择，一项系统性综述表明，与重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）相比，链激酶可导致30d截肢率明显增加[相对风险（RR）=7.0]，而尿激酶与rt-PA的30d截肢率无统计学差异；三种药物导致的主要出血事件和死亡率均无差异[13]。

因此，对于动脉栓塞或血栓形成所致的急性肢体缺血患者，建议即刻给予普通肝素抗凝治疗；同时建议给予再灌注治疗（外科手术或动脉内溶栓），如行动脉内溶栓则建议采用rt-PA或尿激酶[10]。

3 对有症状患者的联合治疗

顽固性跛行、静息疼痛和肢体缺血的患者仅仅依靠药物往往不能达到消除症状、改善血运的目的而需进行外科血运重建。一项meta分析结果表明，因股动脉疾病置入支架的经皮腔内血管成形术（PTA）与未置入支架的PTA相比可显著降低再狭窄率（RR=0.85）[13]，同时建议长期服用阿司匹林[（75～100）mg/d]或氯吡格雷（75mg/d）[10]。对于无法进行PTA的患者，往往需要在进行外科旁路手术的同时联合药物治疗[14]。药物治疗选择上仍以阿司匹林为主，近年来多项研究显示，其他抗血小板药物联合阿司匹林并未带来更大的临床获益：阿司匹林+双嘧达莫虽有减少非致命性MI的趋势，但可能增加出血风险[15]；阿司匹林+氯吡格雷在人工血管亚组中氯吡格雷加用阿司匹林可明显降低截肢率[16]，但在自体静脉亚组中截肢、主要出血或死亡发生率均无显著性差异。同时高强度口服抗凝与阿司匹林相比虽有降低非致命性MI的趋势，但也明显增加颅外主要出血事件[17]。

因此，对于行下肢动脉外科旁路手术的患者建议长期服用阿司匹林[（75～100）mg/d]或氯吡格雷（75mg/d）治疗；而对于使用人工血管行膝以下动脉外科旁路手术的患者则建议采用阿司匹林[（75～100）mg/d]+氯吡格雷（75mg/d）进行抗凝。

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