急性心肌梗死合并消化道出血的防治策略

罗 荷，秦廷莉

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

急性心肌梗死与消化道出血均为内科危急重症，当二者同时出现，患者死亡率迅速升高。尤其在当今对冠心病患者积极抗血小板治疗的时代，合并消化道出血的现象不容忽视。Yung等[1]在一项关于ST段抬高的急性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者研究中发现，在院期间8.9%合并上消化道出血，9.9%合并包括上消化道出血、经胃镜证实的胃溃疡及十二指肠溃疡。Su等[2]的研究显示，STEMI患者接受抗血小板抗凝治疗后3.5%出现消化道出血，导致该类患者住院时间延长，住院期间死亡率增加。在几个关于急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）的研究中，0.7%～3.0%的患者合并消化道出血，STEMI患者与非ST段抬高的急性心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）及不稳定性心绞痛患者相比有更高的消化道出血发生率。消化道出血可继发于急性心肌梗死之后，消化道出血亦可引发心肌梗死或无症状性心肌缺血。Chien小组的观察发现，服用阿司匹林的冠心病患者出现消化道出血后约4.5%发生心肌梗死，约25%发生心肌缺血[3]。

1 急性心肌梗死合并消化道出血的病理生理机制

急性心肌梗死可以通过以下几方面引起消化道出血。首先，应激可导致消化性溃疡。其次，急性心肌梗死后心脏泵衰竭或恶性心律失常，导致体循环低血压、外周灌注不足，机体通过血管舒缩进行自我调节，肠系膜动脉收缩使胃肠道血流减少保证大脑、心脏灌注。而胃肠粘膜恰恰对低灌注非常敏感，在这种情况下很容易出现胃肠粘膜缺血、糜烂以致出血。另外，急性心肌梗死治疗中抗凝抗血小板的应用可引起既往有消化道出血病史或消化道溃疡的患者发生再出血。

既往冠心病史或有冠心病高危因素的患者，发生消化道大出血后易并发心肌梗死。大量失血后导致的低血容量会引起心脏低灌注、携氧血红蛋白数量减少，致使心脏供氧能力下降，而同时引起的心动过速却使心脏需氧增加，供求不平衡是导致心肌缺血的一大诱因。大量失血后凝血系统被激活，凝血功能增强是导致血栓形成的重要因素。低血容量兴奋交感系统引起冠脉收缩，增加原有冠脉内不稳定斑块破裂的风险。消化道出血后某些治疗手段如应用垂体后叶素、输血，亦会增加心肌缺血的发生。

2 急性心肌梗死合并消化道出血的预防

哪些因素易导致急性心肌梗死患者并发消化道出血呢？Su[2]的研究显示，心源性休克、肾功能减退及既往消化道出血病史是STEMI患者并发消化道出血的独立预测因子[2]。Yung等[1]在关于STEMI患者研究中通过多变量回归分析显示，年龄、Killip分级Ⅲ～Ⅳ级、呼吸衰竭是在院心梗患者发生消化道出血及消化性溃疡强有力的预测因子[1]。冠心病患者双联甚至三联抗血小板药物的使用、药物涂层支架广泛应用要求双联抗血小板时间的延长、大剂量阿司匹林的应用，亦为消化道出血的发生埋下隐患。CREDO试验对接受经皮冠状动脉介入 （percutaneous coronary intervention，PCI）的患者随访1年发现，氯吡格雷联合阿司匹林组较单用阿司匹林组，消化道出血发生率明显增加（1.4%vs 0.3%，P＜0.05）[4]。CURE试验显示，随着阿司匹林日剂量的增加，75mg～100mg组、101mg～199mg组、200mg～325mg组患者主要出血包括消化道出血事件明显增加（1.9%，2.8%，3.7%，P＜0.05）[5]。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）2011年关于《非ST段抬高型急性冠脉综合症诊断及治疗指南》首次推荐CRUSADE评分用于冠心病患者出血风险评估，评分项目包括基线红细胞压积、肌酐清除率、心率、性别、有无慢性心衰征象、既往血管性疾病史、糖尿病史及收缩压等[6]。基于以上研究，对于急性心肌梗死患者，在评估心肌缺血的同时也需要评估消化道出血的风险，高危因素越多，出血风险越大。对于消化道出血风险较大的患者，要密切关注患者有无异常腹部症状及体征，观察呕吐物颜色及大便颜色，监测血红蛋白变化及大便潜血试验，治疗上适当减少阿司匹林剂量、缩短双联抗血小板时间、应用胃粘膜保护剂。多个临床试验证实，有消化道出血高危因素的ACS患者在服用抗血小板药物同时预防性使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），可有效减少消化道出血的发生[7，8]。而对于危急重症患者，PPI有助于降低应激性溃疡导致的出血[9]。2011ESC关于《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断及治疗指南》推荐既往有消化道溃疡或消化道出血史的冠心病患者，治疗冠心病的同时可给予质子泵抑制剂（PPI，最好除外奥美拉唑）[6]。我国亦有相关试验证据，中国解放军总医院的研究入选665例具备高危消化道出血风险的ACS患者（年龄≥75岁、消化性溃疡病史、消化道出血病史、心源性休克、慢性肾功能不全），在常规冠心病治疗的基础上随机分为泮托拉唑组（40mg/次，2次/d）和安慰剂组，连续服用7d，结果显示，预防性使用泮托拉唑可有效减少在院期间消化道出血的发生[10]。经PCI术者综合评估后，部分患者可考虑单纯球囊扩张或选用金属裸支架，以减少PCI术后对双联抗血小板药物的长期依赖，避免因消化道出血中断或停用抗血小板药物。

部分患者心肌缺血或心肌梗死后常无典型胸痛症状，尤其老年人。而部分患者心肌缺血后表现为上腹部不适，与消化道症状混杂不易区分。因此，如何避免或早期发现消化道出血继发心肌缺血或心肌梗死，识别高危因素尤其重要。Chien等[3]研究小组通过两期临床试验建立了一个预测服用阿司匹林的冠心病患者出现消化道出血后导致心肌缺血（包括心肌梗死）的危险评分模型[3]。在第1期试验中，对224例患者的临床资料进行多因素回归分析后显示以下几项为独立预测因子：年龄＞75岁，收缩压＜110mmHg，舒张压＜85mmHg，红细胞压积＜30%，血清尿素氮与肌酐比值＞30，2支冠脉病变及3支冠脉病变，并分别赋予以上各因素1分，1分，2分，1分，1分，1分，2分。在第2期试验中对110例患者使用上述评估模型，＞5分的患者显示出较高的心肌缺血（包括心肌梗死）发生率，敏感性和特异性分别为96.6%和86.4%。该小组同时建议，对于评分＞5分的患者，因临床症状不典型，密切监测心电图及心肌酶变化是尽早发现心肌缺血简便而有效的方法。近几年缺少类似研究，但以上研究结果给予我们很大启发，对于高龄、低血压、低灌注而冠脉病变严重的患者，必须警惕消化道大出血的发生，结合以上我们讨论的病理生理机制，我们认为在发生消化道出血后，尽快补充血容量、阻止进一步失血、维持血流动力学稳定保证心脏灌注，是预防心肌梗死的有效手段，而监测心电图及心肌酶动态改变有助于早期发现心肌缺血及心肌梗死。

3 急性心肌梗死合并消化道出血的治疗

3.1 抗凝抗血小板治疗方案的调整

出现急性心肌梗死合并消化道出血时，首先想到是否停用抗血小板药物以减少出血或预防再出血。阿司匹林和氯吡格雷，停用哪种，停多长时间，目前尚无明确回答。近年来大量循证医学证据表明，阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板治疗对急性冠脉综合征患者明显有益，双抗已成为共识。而当患者发生消化道出血时，就要考虑停用对消化道影响较大的药物。现有证据表明，阿司匹林抑制粘膜前列腺素的合成从而诱发溃疡形成，其抑制血栓素A2介导的血小板功能不是剂量依赖型的，而它引起的PGE-2介导的粘膜细胞保护功能下降却是剂量依赖型的[11]。氯吡格雷不引起新发溃疡的形成，仅抑制血小板释放促进内皮增殖和加速修复溃疡的血管前生长因子，如血管内皮生长因子，从而延迟消化性溃疡的修复[12]。基于此，有关急性冠脉综合征/急性心肌梗死的指南中均提及，对阿司匹林禁忌者，可长期服用氯吡格雷。但中断抗血小板治疗带来支架内血栓及再发心梗或死亡的风险常常给临床决策的制定带来很大的困难。一项涵盖5万余冠心病患者的meta分析显示，停用阿司匹林导致冠脉内血栓事件的风险增加1.8倍，对于ACS患者这种风险更高[13]。而一项关于2229例植入药物涂层支架患者的前瞻性研究发现，提前停用抗血小板治疗是发生支架内血栓强有力的预测因子[14]。因此，需对个体情况充分分析，力争做出一个利大于弊的选择。在不得已停用抗血小板药物后，根据患者出血情况尽快恢复使用。Rockall教授建立了一个评分系统，可用于急性消化道出血患者再出血及死亡的评估，评分项目包括年龄、是否合并休克状态、伴随疾病及内镜下胃粘膜表现，评分＜5分认为再出血风险较低，评分≥5分则发生消化道再出血风险较高。一项关于健康人群的研究发现，停用阿司匹林96h后出血时间可全部恢复正常，144h后检测血小板功能全部恢复正常[15]。在出血患者，由于自身凝血系统的激活，血小板功能恢复的时间可能更短。目前虽无指南明确建议，但采取以下措施可能是合理的：严重消化道出血的患者，可停用阿司匹林和氯吡格雷24h，根据胃肠道损伤的情况及针对出血治疗的反应，尽可能在1～2d内恢复氯吡格雷，在1～2周内恢复阿司匹林[16]。

3.2 PPI及H2RA的使用

发生消化道出血后，抑酸治疗很关键。PPI及H2RA哪种更有效？既往研究表明，在服用阿司匹林联合氯吡格雷的患者中，PPI比H2RA更有效地预防上消化道出血的发生[17]。2012年最新一项关于PPI及H2RA在ACS患者中的头对头研究也证实了这一点[8]。而发生消化道出血后，胃肠粘膜形成血痂、自我修复的过程均为pH依赖性，最佳胃内pH值为5左右，常规剂量的H2RA达不到该抑酸要求，控制上消化道出血效果较差，因此发生消化道出血后仍首选PPI。

然而，体外实验证实PPI与氯吡格雷竞争结合肝脏CYP2C19，致使氯吡格雷生物利用度下降、抗血小板效果减弱[18]，这一点使PPI的使用受到质疑。单纯从药理上讲，可以通过加大氯吡格雷的用量来克服这一缺陷，但随之带来出血风险的增加在临床上却很棘手。深入的研究发现，CYP2C19存在基因多态性，在不同种族、同一种族不同个体之间均存在差异性，不同患者对抗血小板药物的反应也不一致，因此检测CYP2C19基因和血小板功能或许可为氯吡格雷的使用增加更多临床指导。而药理学显示的PPI对氯吡格雷代谢的影响，是否转化为有意义的临床结果，目前尚无很好的临床试验来证实。近年来多个临床观察性研究对这一点尚无统一的结论，倾向于奥美拉唑及埃索美拉唑对氯吡格雷影响较大，而泮托拉唑的影响较小[19]。PPI与氯吡格雷的血浆半衰期均＜2h，是否可以通过间隔给药的方式减小药物相互作用，有待于进一步证实。专家建议指出，对于消化道出血危险因素较多的患者可预防性使用PPI，但对于低危患者，不推荐常规使用PPI或H2RA[20]。

3.3 输血

1992年，美国医师协会制订了临床输血指南，指南规定决定是否为患者输血不是依据血红蛋白水平，而是依据临床症状，只有临床评估贫血有可能导致较高风险的缺血并发症时才为患者输血，如心脏病患者因发生失血出现晕厥、胸痛、窦性心动过速的表现。临床试验表明，预先存在的贫血会加重急性心肌梗死患者产生不良预后。然而纠正贫血并不一定改善预后，CRUSADE组织对非ST段抬高ACS患者的调查表明输血对预后产生不利影响[21]。输血会激活大量炎症介质引起血管收缩，亦会引起血小板活化、聚集，这些都会加剧血栓的形成。对急性心肌梗死患者采取限制性输血措施可能比较合理。《2011ESC血栓工作组对急性冠脉综合征患者出血的管理策略》中推荐，在血流动力学稳定，没有明显的出血症状，HCT﹥25%或血红蛋白﹥80g/L时，不建议输血[22]。ESC2011年关于《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断及治疗指南》中指出，基础状态下耐受良好的ACS合并出血或贫血患者，在其血流动力学稳定、HCT﹥25%或血红蛋白﹥70g/L时，不建议输血治疗，血红蛋白目标值为90～100g/L，大量失血患者可同时口服补铁[6]。

3.4 内镜检查及治疗

单纯以上消化道出血就诊的患者，应在24h之内行急诊胃镜，但对于急性心肌梗死并发消化道出血的患者，内镜检查和治疗的地位如何？内镜检查过程中机械性的压力刺激传入神经，患者的焦虑紧张，神经内分泌激素的变化及镇静剂、麻醉剂的使用均可能抑制副交感神经系统而兴奋交感系统，引起心动过速、心肌缺血或心律失常。1999年Cappell和Iacovone2位医师的研究显示，急性心肌梗死合并消化道出血的患者在血流动力学稳定后积极行胃镜检查的获益大于风险，总体并发症7.5%，APACHEⅡ评分≥16分的患者并发症发生率（21%）远远高于APACHEⅡ评分≤15分的患者，他们同时指出即使血流动力学稳定的患者，胃镜检查过程中输注压积红对控制心律失常及心绞痛也是有益的。结肠镜比胃镜对患者刺激更大，心肌梗死患者是否可耐受该项检查，Cappell医师设计了另一项试验，30d之内发生过心肌梗死的患者，因急性下消化道出血行结肠镜检查，即使较对照组相比有略高的轻微、短暂的心血管并发症，较高的内镜阳性诊断结果及有效的内镜下治疗对患者来说是获益的[23]。Patrick[24]等的研究表明，急性心肌梗死并发明显消化道出血的患者，在PCI之前行内镜检查及治疗与直接进行PCI相比，有较低的死亡率及并发症，但仅仅表现为黑便的急性心肌梗死患者，内镜不作为常规首要检查。以上研究中对于急性心肌梗死患者仍积极行内镜检查，获益主要来源于早期明确出血部位，进行内镜下止血治疗，为评估再出血提供危险分层依据，对减少再出血、减少因难以控制的出血而进行外科手术几率和减少输血需求，为冠心病患者下一步制定抗血小板治疗方案提供指导信息。

部分以消化道出血入院但临床评估可能会引起心肌缺血或心肌梗死的高危患者，还要积极行急诊内镜吗？Ching等[25]的研究显示，急性心肌梗死并非消化道出血患者行急诊内镜检查的常见并发症，既往冠心病史、就诊时低血压及低血红蛋白、持续的休克状态为急诊内镜检查并发心肌梗死的高危因素。这就提示我们，稳定的血流动力学及氧合状态，可以减少急诊内镜操作带来的风险。

3.5 其他治疗措施

消化道出血时采取内镜下注射肾上腺素及口服凝血酶，目前尚无证据表明局部应用该类药物导致全身并发症。铋剂、硫糖铝、吉法酯对保护胃黏膜、促进溃疡愈合有一定的疗效，但尚缺乏大规模临床试验证实。

综上所述，临床工作中应积极识别高危因素，尽可能预防急性心肌梗死合并消化道出血的发生，针对每位患者情况具体分析，采取个体化治疗。

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