他汀类药在脂肪肝治疗中的应用与肝脏安全性

刘丽萍(解放军第302医院药学部，北京 100039)

脂肪肝是指由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，当脂肪含量超过肝脏质量的5%或显微镜下每单位面积1/3以上肝细胞脂肪变时称为脂肪肝。根据脂肪肝发病的主要原因，临床上可分为酒精性脂肪肝(AFLD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。目前，日益高发的肥胖、糖尿病和(或)高脂血症所致的NAFLD同时合并心脑血管疾病的概率远较普通人群高，这就要求对高脂血症的脂肪肝患者进行调节血脂治疗。传统观点认为，调节血脂药并不能有效减少肝脏脂质沉积，有时反而有可能诱发和加剧肝损害。因此，调节血脂药在脂肪肝防治中的作用和安全性一直是临床关注的问题。现就他汀类药在脂肪肝治疗中的应用与肝脏安全性综述如下。

1 脂肪肝患者降脂治疗的必要性

当前，脂肪肝在全世界的发病率不断攀升，为欧美国家的第一大肝病。在我国，脂肪肝的患病率迅速增长，已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，患病率达到15%左右［1］。脂肪肝与高脂血症关系密切，脂肪肝的流行主要与肥胖症的患病率迅速增长密切相关。肥胖、高三酰甘油血症和2型糖尿病是脂肪肝的主要危险因素，NAFLD是代谢综合征累及肝脏的表现。

脂肪肝可以引起肝损害，如相关的肝硬化和肝细胞癌，而且与糖尿病、代谢综合征以及相关心脑血管事件密切相关。脂肪肝的发生与高胆固醇血症、高三酰甘油血症有关，与心脑血管疾病具有共同的危险因子;而且高总胆固醇和高三酰甘油的人群患脂肪肝的危险性也明显增加。NAFLD与颈动脉粥样硬化密切相关，不仅可以引起与肝病相关的残疾和死亡，还可促进2型糖尿病和动脉粥样硬化发病。血清总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)每降低1%，冠心病的发病率下降2%。因此，有必要对合并高脂血症的脂肪肝患者进行降脂治疗［2］。降低肝脂含量是脂肪肝治疗的一个重要原则，用药目的主要是防治动脉粥样硬化和糖尿病，减少心脑血管事件发生，而非促进肝内脂肪消退和降低血清转氨酶。

由于我国是乙型病毒性肝炎大国，脂肪肝可以与病毒性肝炎合并存在。在西方国家和日本，脂肪肝主要与丙型病毒性肝炎并存。事实上，慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染患者的肝脂肪变主要与肥胖和代谢紊乱有关，而与病毒无关。对于低病毒载量(HBV DNA)的慢性乙型肝炎病毒感染者，脂肪肝是血清转氨酶增高的常见原因。这些慢性肝脏疾病患者动脉硬化性心脑血管疾病的患病率显著高于普通人群，心脑血管疾病相关残疾和死亡在脂肪肝预后中的作用通常比肝脏疾病本身还重要［1-3］。

2 他汀类药在脂肪肝治疗中的应用

他汀类药是一类羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前，以他汀类药为主的调节血脂药已成为防治心脑血管疾病的重要措施。国内上市的药物有:洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。他汀类药具有抑制胆固醇合成作用，可降低TC、TG、低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，对于降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-ch)具有明确效果，是防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病的重要药物。20世纪后期，冠心病防治史上具有里程碑意义的5项大规模临床试验(4S、CARE、LlPID、WOSCOPS 和 AFCAPS/TexCAPS)为他汀类药防治冠心病提供了循证医学证据，他汀类药降脂治疗后TC和LDL-ch降低明显;冠心病死亡率和致残率显著下降。

他汀类药的不良反应较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑郁及腹泻、腹痛、恶心等消化道症状;出现肝脏丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)异常者约0.5% ～2.0%，且与剂量相关;罕见引起肝衰竭。降低剂量肝酶可减低或复常。他汀类药还可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解症，横纹肌溶解症是他汀类药最危险的不良反应，严重者可致死。他汀类药的禁忌证是胆汁郁积和活动性肝病。

随着他汀类药的广泛应用，长疗程、大剂量服药或联合用药日益增多，对这类药的安全性也引起了广泛关注。最大限度地发挥他汀类药的心血管保护作用、关注他汀类药的肝脏不良反应，是临床非常重视的问题。

越来越多的临床研究表明，他汀类药对肝酶持续异常、NAFLD患者有治疗效果，而且其不良反应可以耐受［4-6］。对使用他汀类药治疗伴有肥胖的NAFLD进行随访，时间长达10.3～16.3 a，结果表明患者的肝脏脂肪变性改善，但不能改善肝脏纤维化，提示慢性肝脏疾病患者可以安全地使用他汀类药，并从治疗中获益。对于伴有高脂血症的脂肪肝患者，如果没有明显的肝损害(如血清转氨酶＞3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿性肝硬化等，可以使用他汀类药进行降脂治疗。而对于经饮食控制及常规剂量的他汀类药治疗后胆固醇水平仍不能达标的患者，可联合用药［7］，以更好地控制血脂。联合用药的不良反应发生率与单独应用他汀类药治疗没有明显差异［8］。

3 他汀类药的肝脏安全性评价

他汀类药是世界上处方量最大的一类药，有学者甚至将他汀类药对于动脉粥样硬化的意义类同于青霉素对感染性疾病的意义。但随着他汀类药应用范围的拓宽，尤其是西立伐他汀(拜斯亭)的撤市，其安全性问题也日益受到关注。西立伐他汀(拜斯亭)于1997年上市，由于可引起严重的甚至危及生命的横纹肌溶解症，于2001年8月宣布撤市。虽然在整个处方中，由药物引起的横纹肌溶解症和肝毒性少见，但对药物安全性的关注是影响这类药临床应用的重要因素。

他汀类药的肝毒性是临床广为关注的问题。传统观点认为，调节血脂药可以导致血清转氨酶增高和肝损害，慢性肝脏疾病患者须谨慎用调节血脂药。从理论上讲，调节血脂药在降脂的同时，可促进脂质在肝内蓄积，使血脂集中在肝脏代谢，加重肝脏负担，进而损害肝功能。虽然临床研究已经证实他汀类药明确的降脂效果［9］，但由于对肝毒性的担忧，影响了使用，许多高危患者并未接受其治疗，其降脂作用带来的益处没能得到充分体现。对于脂肪肝患者，考虑到他汀类药明确的用药禁忌，包括胆汁郁积和活动性肝病，更是严重限制了其的临床应用，使很多患者丧失了治疗可带来的获益。

事实上，所有药物都可能存在潜在的严重不良反应，而药物治疗应对风险和获益进行权衡。美国心脏病学会、美国心脏协会与美国国家心、肺、血研究所(ACC/AHA/NHLBI)建议，应用他汀类药治疗时，应加强对用药注意事项、禁忌证的认识，以及加强安全性监测。其目的是加强合理用药的监管，而并非限制使用。对于合适的高危患者，合理使用他汀类药的获益远远超过风险。目前，由于担忧他汀类药引起肝毒性，已经影响了高脂血症的常规降脂治疗。正确评价药物的肝脏安全性，有助于使患者从降脂治疗中获益，也有利于他汀类药的风险管理。

他汀类药引起肝酶升高为0.5% ～2.0%，而且呈剂量依赖性。减量或停药后多能恢复正常。对于一过性的肝酶升高，即使不调整药物剂量或停药，70%也可自行下降;对于肝酶升高的患者，继续用药未见肝衰竭的报道;使用大剂量他汀类药，也没有证据表明与明显的肝损害及肝衰竭有关［10］。美国国家脂质协会肝病专家组所起草的系统综述中指出，血清转氨酶增高虽然与他汀类药治疗相关，但这种不伴有血清胆红素升高的孤立性转氨酶异常，与严重的肝损害(如黄疸、胆汁淤积、肝硬化等)之间并没有临床或组织学上的必然联系，也没有发现他汀类药与肝衰竭之间有因果关系，上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。目前的临床研究也表明，他汀类药引起严重的肝损害较少见，是比较安全的调节血脂药。来自美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统的资料显示，使用他汀类药的患者肝衰竭发生率并不高于对照组人群，至今还未见相关肝病导致死亡的报道。英国药物安全委员会也对药品不良事件资料汇总分析，认为在2006年前的15年里，接受辛伐他汀治疗者未发现与肝脏相关的致死性不良事件。因此，对于他汀类药治疗过程中常规定期监测肝功能的做法，已经受到质疑。

《中国成人血脂异常防治指南》指出，轻度肝脏转氨酶升高［＜3倍正常上限(ULN)］不是他汀类药的治疗禁忌证，他汀类药治疗的明确禁忌证是胆汁淤积和活动性肝病。研究表明，NAFLD所致的肝功能轻中度异常的冠心病患者长期接受他汀类药治疗安全有效，可以降低心血管事件风险，并有益于改善肝功能。英国《柳叶刀》杂志2010年发表的一项临床研究报道(GREACE)［11］对阿托伐他汀与冠心病进行评估分析，入选的冠心病患者中437例有轻中度肝功能异常(主要由NAFLD所致)，227例接受阿托伐他汀(24 mg·d－1)治疗，210例未服用他汀类药，结果显示，阿托伐他汀组患者肝功能明显改善(P＜0.000 1)，阿托伐他汀组与对照组心血管事件发生率分别为10%、30%(P＜0.000 1)，服用阿托伐他汀后相对风险降低68%。GREACE研究还显示，患者如果仅有肝脏转氨酶轻度或中度升高，但不伴有器质性肝损害证据，如肝肿大、黄疽、直接胆红素升高和(或)凝血酶原时间延长等，就不应作为拒绝使用他汀类药的依据。在肝损害组，他汀类药治疗可以使已发生肝损害的患者获益，能进一步降低心血管事件风险，与未接受他汀类药治疗的患者相比，接受他汀类药治疗者心血管事件的相对风险显著降低(P＜0.001)，这一获益甚至超过了肝功能正常组接受他汀类药与未接受他汀类药的获益(39%，P＜0.001)。同时也提示，对于肝功能轻度异常的冠心病患者或者冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝损害者，他汀类药除可降低心血管事件风险外，还可改善肝功能。

4 他汀类药在脂肪肝治疗中的应用与肝功能监护

他汀类药至今仍被明确禁止用于肝脏疾病活动期和不明原因肝脏转氨酶持续升高患者，而这些患者中很多合并高脂血症，包括脂肪肝患者。这种明确的禁忌限制了很多已确诊为具有心血管疾病危险因素的患者，包括脂肪肝患者的临床获益。他汀类药对慢性乙型、丙型病毒性肝炎引起的肝脏转氨酶升高患者的预后没有影响，可以使伴高脂血症的脂肪肝患者原先升高的肝脏转氨酶下降［12］，也可降低乙型病毒性肝炎患者患肝细胞癌的危险［13］，只有失代偿性肝硬化或急性肝衰竭才禁用他汀类药。

综合大量临床证据［14，15］，他汀类药治疗脂肪肝引起严重肝毒性反应的总体风险很低，其获益超过治疗风险。对NAFLD患者，因动脉粥样硬化性血管事件和2型糖尿病通常是这部分患者致死、致残的主要因素，故应积极应用他汀类药治疗，而不应限制其使用。降脂治疗的获益不仅存在于单纯性脂肪肝患者，甚至对病毒感染性肝病也有改善肝功能的作用［16］。他汀类药改善NAFLD患者肝功能的机制尚不明确，考虑这类药在预防心脑血管病方面的获益，故应加强其在临床的使用。

与他汀类药相关的转氨酶增高，常见于用药初期或增大剂量的前3个月内，多为一过性无症状的血清ALT增高，减量或停药后可恢复。70%的患者即使用药剂量维持不变，血清转氨酶也会自行下降;无症状性转氨酶异常与药物剂量相关;还未发现他汀类药不同品种和剂量、年龄、性别、并存疾病(包括肝脏疾病)等因素与明显的肝损害有关［17-20］。

目前，国内外通行的做法依然是在他汀类药治疗前和治疗中定期检查肝功能生化指标。尽管这种建议既缺乏循证医学证据，也没有很好的经济学效益，还可引起没有必要或者是不适当的停药。事实上，转氨酶增高并不是潜在的慢性肝脏疾病的敏感指标，治疗前的血清转氨酶监测并不能有效筛查出潜在的肝脏疾病患者，因为进展性的肝纤维化和肝硬化患者的转氨酶水平大多处于正常范围。他汀类药治疗中所出现的无症状的单纯转氨酶升高也不等于肝实质细胞的损伤。研究显示，每年监测10万例患者，仅有110例ALT持续显著异常，而其中的0.1%可能并发肝衰竭。但是，这种常规监测导致很多患者丧失了治疗机会，也丧失了他汀类药治疗的获益［21］，在治疗前及治疗中定期监测肝功能的临床意义受到质疑。但考虑到医学和法律问题，在他汀类药品说明书未变更之前，停止常规监测肝功能的做法还有待时日。

美国脂质学会(NLA)肝脏安全性专家组建议:(1)使用他汀类药治疗中，不需要常规监测肝功能，但必须监测出现的黄疸、疲乏、无力等肝中毒症状。(2)建议测定胆红素，而不仅仅依靠ALT和(或)AST监测肝功能。(3)治疗期间，如果 ALT或AST在1～3倍ULN时，不必停药。(4)如果ALT或AST超过3倍ULN，应复查肝功能并随访患者，但不必停用他汀类药。(5)如发现肝损害的客观证据，需停药。(6)慢性肝脏疾病、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎患者，均可安全接受他汀类药治疗。

综上所述，目前认为，对于血脂异常的脂肪肝患者，如果存在转氨酶轻度增高(＜3倍ULN)并且胆红素和血清白蛋白正常，可应用他汀类药治疗，但应注意剂量的选择(最低有效剂量)。治疗中应加强肝功能的监测，必要时辅助保护肝细胞药治疗。治疗中如果转氨酶明显增高或出现其他肝中毒症状时，应立即停药。从肝脏角度看，应用他汀类药进行降脂治疗是安全的，从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀类药获益更多。但在临床治疗中，也应避免过于强调他汀类药的降脂效果，而忽略对其用药安全性的考虑。

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