药物粒径缩小的意义与方法

张桂侠，彭安堂，赵玉斌，吴文博

(河北省石家庄市中医院，河北 石家庄 050051)

药物防病治病的物质基础来自于其生物活性部位或活性化学成分，但机体对药物的吸收和代谢是一个极其复杂的过程，药理效应不仅取决于药物(制剂)特有的化学组成或结构，还与其物理状态等密切相关。因此，改变药物的单元尺寸(体积)是提高药效及研制新型药物值得探索的一种思路[1]。

1 药物粒径缩小的意义

一般来说，药物的粒径缩小到一定细度(如普通粉)，可增加药物的表面积，促进药物的溶解;有利于制备各种药物剂型;便于药物的调配、服用和发挥药效;有利于中药有效成分的溶解，便于新鲜药材的干燥和贮存等。当药物粒径缩小到微米级以下(如超微粉体)，则具有以下特殊意义。

有助于提高难溶性药物的利用效率:对于难溶性药物，生物利用度大大提高(粒径大小对可溶性药物的溶解度影响不大);而对于难溶性药物，粒径大于2000 nm时对溶解度无影响;粒径在0.1～100 nm范围内溶解度随粒径减小而增大。如胰岛素聚乳酸－羟基乙酸(PLGA)纳米粒[2]的口服生物利用度达10.3%。雄黄加工到纳米级后药理活性大大增强。当归超微粉[3]中的阿魏酸含量分别比40目、100目普通粉提高了82.51%和81.09%。微米级中药丸剂及散剂的给药量可减少到原来的1/5～1/2，汤药给药量仅为原来1/20～1/5。

有利于提高药物在分散介质中的分散性与稳定性:米索前列腺醇[4]在室温时很不稳定，对pH和温度都很敏感，有微量水时，酸或碱均可引发11位－OH脱水形成A型前列腺素，而制成米索前列腺醇－Eudragit RS及RL固体分散体后，稳定性明显提高，且固体分散体本身具有高度分散性。

有助于实现药物的缓、控释作用:粒径较大时，可延长药物在体内的作用时间，减少给药剂量，降低毒副作用。超慢性胰岛素[4]中所含的胰岛素锌晶粒较粗，大部分粒径超过10 μm，故其作用可长达30 h，而含晶粒不超过2 μm的半慢性胰岛素锌的作用时间则为12～14 h。

可实现药物靶向作用:药物粒径的变化，能够改变药物的体内分布特征，可用于靶向制剂研制。在被动靶向制剂中，药物粒径通常在2.5～10 μm，大部分积集于巨噬细胞，小于7 μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200～400 nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓;大于7 μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。在主动靶向制剂中，如果想要微粒到达靶部位而不被毛细血管截留，通常粒径不应大于4 μm。

可能会产生新的药理作用:药物粒径达到纳米级时，由于量子尺寸效应和表面效应，纳米粒子呈现新的物理、化学和生物学特性，可能产生新的药理作用。将中药加工成粒径100 nm以下的微粒，其限度已经接近某些大分子的单分子水平，可呈现新的物理、化学和生物学特性，进而产生新的药理作用。中药复方在煎药过程中可能发生各种反应，使各种化学成分产生动态变化，甚至生成某些新物质，这些新物质相对于全方可产生新的药效作用。大多数情况下，新物质的生成量较小，只起到协同或辅助药效的作用。中药纳米化则可能使这种新物质的生成量明显增加，使量变到质变，从而产生较高的化学活性，显示新的药物功效[5]。

2 缩小药物粒径的方法或途径

2.1 微粉化技术

药物的微粉化技术是直接实现药物粒径缩小的技术，药物可通过流能磨、胶体磨及超微粉碎机制得微粉。粉碎是表面能增加的过程，依据所得药物粒径的大小，可以将粉碎分为普通粉碎、超微粉碎、纳米粉碎。

超微粉碎技术:是指实现超常规粉碎的现代粉体工程技术。利用此种技术所得中药粉体，称为“微纳米中药”，平均粒径为10 μm，在显微镜下观察，细胞破壁达98%。若是采用纳米技术，使中药粉体颗粒粒径达到纳米级(1～100 nm)，则称为纳米中药。

超声粉碎:超声波细胞粉碎机是利用超声波在液体中的分散效应，使液体产生空化作用，从而使液体中的固体颗粒或细胞组织破碎。超声波细胞粉碎机由超声波发生器和换能器两大部分组成，是加速化学、生物学、物理学的反应速度和加速液体脱气的理想装置。超声波粉碎机能配制近乎微米的百分之一大小的乳胶体，匀化“难混溶”的混合液，聚合一些物质而析出另一些物质，主要用于粉碎动、植物细胞以及细菌、牙孢或组织。

另外，依据粉碎原理，微粉化技术还有机械粉碎、电磁波粉碎、冻干超细粉体技术等，而依据粉碎特点又可分为干法粉碎、湿法粉碎、低温粉碎、循环粉碎等。

2.2 可实现药物粒径缩小的制剂新技术

乳化法:乳化是一种液体以极微小液滴的形式均匀地分散在互不相溶的另一种液体中的方法。纳米乳技术在注射给药、口服给药及透皮给药时都能明显增加难溶性药物的吸收。乳液可分为普通乳、亚纳米乳、纳米乳。从粒径看，普通乳(1～100 μm)＞亚纳米乳(100～500 nm)＞纳米乳(10～100 nm)，而其稳定性恰恰相反，纳米乳(热力学稳定体系)＞亚纳米乳＞乳剂(热力学不稳定体系)。1994年，瑞士Sandoz公司成功研制出环孢素A浓缩微乳口服胶囊(新山地明)，生物利用度比原山地明制剂显著提高。国内也有类似制剂，如新赛斯平胶囊(new cyspin，NC)，与进口制剂新山地明胶囊(Neoral，Neoral)相比，具有生物等效性[6]。用作经皮给药系统载体时，由于纳米乳的粒径小，具有较强的组织亲和力，可使活性物质的经皮扩散速率增加，吸收明显加快[7]。

固体分散技术:是指制备制剂时将固体药物特别是难溶性药物，高度分散在另一种固体载体中的新技术。固体分散体(SD)中药物以分子、胶体、无定型或微晶状态高度分散于载体中，比表面积增加，提高了药物的分散度，而载体又为水溶性物质，改善了药物的溶解性能，可加快药物溶出速度，从而提高生物利用度。近年来，国内、外学者利用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等为载体制备缓释制剂，并进行中药制剂的开发，从而使其研究进入了新阶段[8]。固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法、熔融－溶剂法，以及研磨法、喷雾(冷冻)干燥法和双螺旋挤压法。

脂质体法:脂质体(liposome)是由磷脂分子在水相中通过疏水作用形成的，制备脂质体所强调的是如何形成适当大小、包封率高和稳定性高的囊泡。因制备的方法不同，脂质体的粒径可从几十纳米到几微米，且结构也不尽相同。脂质体既可包裹水溶性药物，也可包裹脂溶性药物。它可用于抗肿瘤药物，增加其靶向性，降低毒性;可用于防治肝寄生虫病等单核－吞噬细胞系统疾病的药物;也可用于口服酸不稳定药物的口服制剂，如青霉素G或V的钾盐，防止其口服时被酸破坏。脂质体的制备方法有很多，如薄膜分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法。为提高脂质体的靶向性，近年来对其表面进行修饰的主要脂质体有长循环脂质体、免疫脂质体、糖基脂质体、温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体、声波敏感脂质体等。

微囊法:微囊是指以天然或合成高分子材料(囊材)作为囊膜壁壳，将固态或液态药物(囊心物)包裹而成的药库型微型胶囊，其粒径通常在1～250 μm范围内。其应用最多的是通过微囊化方法形成缓释制剂和靶向制剂，如副作用大的抗癌药和需要频繁给药且不可口服的生物制剂，若制成微囊制剂，则可提高靶向性、减少副作用和给药次数。微囊的制备方法有单凝聚法、复凝聚法、喷雾干燥法、空气悬浮法、界面缩聚法等。

微球法[9]:微球是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，呈球形或类球形，一般制备成混悬剂供注射或口服用，粒径范围为1～250 μm。粒径在10～1000 nm之间，称之为纳米球。微球组成包括主药、载体材料，以及为提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂、阻滞剂等。将药物分散或溶解于微球中，可增加药物的稳定性、缓释性与控释性，特别是对于蛋白、多肽类药物，可减少其在胃内失活。同时，药物微球化可使药物浓集于靶区，对于肿瘤治疗具有重要意义。目前，微球主要有明胶微球、白蛋白微球、淀粉微球、聚酯类微球、磁性微球等。

重结晶法:重结晶是利用固体混合物中目标组分在某种溶剂中的溶解度随温度变化而有明显差异(在较高温度下溶解度大，降低温度时溶解度变小)，从而实现分离、提纯的方法。重结晶只适合于杂质含量在5%以下的固体有机混合物的提纯。在提纯药物的同时，重结晶可以把大的晶块溶解变成较小的晶体，故也可实现药物粒径的缩小。

3 结语

在现代药物研究发展过程中，药物的粒径在不断地缩小，尤其是在抗肿瘤药物的应用方面。粒径决定了药物的疗效及副作用的大小，药物的靶向性越强，相对地副作用就会越小。如果药物粒径达到输液剂的要求，使用时药物就可直接进入血液，从而避免吸收带来的一系列问题。但是，任何事物的变化都具有两面性。随着药物粒径的缩小，特别是达到微米级或纳米级以后，有一些新的变化能满足临床的需求。而有的药物粒径缩小后，可能带来不良影响，如晶型转变、热分解、黏附和吸湿性的增大，会直接或间接地影响药物制剂的稳定性和有效性等。又如中药，特别是有毒中药超微或纳米粉碎后，其性能是否改变、毒副作用是否会增加等一系列问题，都需要深入思考。因此，在研究药物粒径缩小的相关课题时，强调其安全性很有必要。

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