胶质瘤的免疫治疗发展及展望

续 岭 综 述 谢明祥 审 校

1）遵义医学院 遵义 563003 2）遵义医学院附属医院 遵义 563003

胶质瘤作为最常见的脑肿瘤，由于胶质瘤呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术无法彻底切除浸润的肿瘤细胞，术后无1例复发，加之血脑屏障（BBB）对化疗药物的阻挡作用，肿瘤细胞对放疗的不敏感性，使得胶质瘤病人预后很差。免疫治疗作为一种特殊的治疗方式，越来越引起人们的重视。本文就胶质瘤免疫治疗的发展进行简单综述。

目前肿瘤免疫治疗的主要方法有两大类，即肿瘤疫苗治疗和细胞过继回输免疫治疗。

胶质瘤的免疫治疗国内外研究呈现多方向性，大致分为DC［1］（树突状细胞）为主的抗肿瘤疫苗，NK（自然杀伤细胞）、LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）、TIL（肿瘤侵润淋巴细胞）、CTL（细胞毒性T淋巴细胞）、CIK（多种细胞因子诱导的杀伤细胞）等细胞过继回输免疫治疗。

1 胶质瘤肿瘤疫苗治疗

胶质瘤肿瘤疫苗治疗，目前主要是DC抗肿瘤疫苗［2］。遵义医学院谢明祥、王伟等人研究发现：胶质瘤患者外周血DC百分比低于正常人群，且胶质瘤分级越高百分比越低。DC作为抗原提呈细胞，可以高表达 MHC－Ⅰ类和 MHC－Ⅱ类分子，负载胶质瘤抗原后，启动CTL反应，还可活化CD4＋和CD8＋T细胞，活化的CD4＋CD8＋T细胞还可以进一步通过分泌细胞因子或直接杀伤肿瘤。皮下或淋巴结注射该疫苗，DC通过一系列免疫反应调动机体内的效应细胞，从而抑制肿瘤细胞、诱发肿瘤细胞凋亡或诱发肿瘤细胞裂解。由于血脑屏障、胶质瘤等原因，胶质瘤病人脑中存在特异性的免疫环境［3］，接种疫苗后脑组织中DC及效应细胞浓度仍比较低，对胶质瘤虽有一定杀伤作用［4］，但离人们对胶质瘤免疫治疗的期望仍有一定差距。

2 细胞过继回输免疫治疗

过继回输免疫治疗主要是通过向机体回输以下细胞实现：NK通过膜表面的CD2、CD3分子和多种细胞因子（IL－2、IL－12、IFN－α、TNF－α以及白细胞调节素），NK细胞的杀伤活性无MHC限制，杀伤靶细胞不依赖抗体，可释放穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等杀伤介质杀伤和裂解靶细胞。郭锰［5］的体外实验研究发现NK细胞对体外神经胶质瘤细胞U251具有明显杀伤作用，并且认为同种异体NK细胞治疗神经胶质瘤应该优于自体NK细胞。

LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）是NK细胞或T细胞体外培养时在高剂量IL－2等细胞因子诱导下生成的广谱抗瘤作用的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。有研究［6］证实LAK对头颈部肿瘤细胞有明显抑制作用。

TIL是肿瘤组织中分离出来的富含肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞浸润淋巴细胞，大多数情况下以CD8＋T细胞为主，且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍有一定治疗效果。惠国祯、潘蔚然等［7］研究发现，采用瘤床内、腰穿及静脉输注TIL于术后经证实肿瘤残留15例病人，有一定的治疗效应，其结果有效率为47%。

CTL为一种具有自身MHC限制性的特异T细胞，通过释放穿孔素、颗粒酶杀伤靶细胞，亦通过Fasl介导靶细胞的凋亡，可高效连续的杀伤靶细胞。徐虹，黄玉敏等［8］发现胶质瘤RNA致敏的人脐血树突状细胞诱导细胞毒T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤率为可达到（78.99±12.32）%。

CIK［9］是外周血单核细胞在体外用抗CD3单克隆抗体、IL－2和IFN－γ等细胞因子培养一段时间后获得的一群异质细胞，兼具T淋巴细胞强大抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性。可通过释放颗粒酶、穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解；释放炎性细胞因子抑瘤杀瘤；FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）与Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡等机制作用于靶细胞。具有杀瘤谱广、杀瘤活性高、增殖速度快 、有效期长的特点，是目前胶质瘤免疫治疗研究的热点。

3 总结及展望

以上免疫细胞皆可对胶质瘤产生杀伤作用，而杀伤作用的大小各有差异，其中青岛大学宫安静等［10］研究发现树突状细胞诱导的CTL比CIK及LAK细胞在体外对胶质瘤杀伤作用强。由于机体内外不同的内环境对杀伤作用产生较大影响，尤其是脑具有特殊的免疫环境，各类免疫细胞对真正意义上的颅内胶质瘤的作用效果如何，目前尚无详细报告，需要进一步研究论证。另外，单一的免疫细胞对胶质瘤的杀伤作用有限，特别是对需要抗原识别的免疫细胞而言，找到一种细胞组合来高效抑制杀伤胶质瘤，将下一步胶质瘤免疫治疗的探索重点。

胶质瘤的免疫治疗已成为手术、放疗、化疗外的新一类治疗方式，并且已经初见成效，但是由于胶质瘤发病机制的复杂性、胶质瘤病人脑内免疫环境的特殊性及现有生物医学技术的限制，免疫治疗还有很长的路要走，相信总有一天，免疫治疗会成为胶质瘤病人的福音。

［1］Yu JS，Luptrawan A，Black KL，et al.Mahaley clinical research Award：chemosensitization of glioma through dendritic cell vaccination［J］.Clin Neurosurg，2006，53：345－351.

［2］赵丽波，李才，周维国 .树突状细胞负载的肿瘤抗原肽疫苗抗脑胶质瘤作用的实验研究［J］.中国实验诊断学，2009，13（1）：21－23.

［3］Roszman T，Elliott L，Brooks W.Modulation of T－cell function by gliomas［J］.Immunol Today，1991，12（10）：370－374.

［4］Liau LM，Prins RM，Kiertscher SM，et al.Dendritic cell vaccination in glioblastoma patients induces systemic and intracranial T－cell responses modulated by the local central nervous system tumor microenvironment［J］.Clin Cancer Res，2005，11（15）：5 515－5 525.

［5］郭锰.NK细胞杀伤神经胶质瘤细胞U251的体外研究［J］.中国实用神经疾病杂志，2011，14（1）：26－28.

［6］Kumazawa H，Kita J，Sai S，et al.Inhibition of head and neck tumor cell colony growth by lymphokine activated killer cells［J］.Acta Otolaryngol Suppl，1993，500：138－141.

［7］惠国祯，潘蔚然，潘玉君，等 .人脑恶性胶质瘤生物治疗的临床研究［J］.江苏医药，1995，21（2）：72－74.

［8］徐虹，黄玉敏，孙蕾，等 .胶质瘤RNA致敏的人脐血树突状细胞诱导细胞毒T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用［J］.郑州大学学报，2006，41（3）：470－472.

［9］Schmidt－Wolf IG，Lefterova P，Mehta BA，et al.Phenotypic characterization and identification of effector cells involved in tumor cell recognition of cytokine－induced killer cells［J］.Exp Hematol，1993，21（13）：1 673－1 679.

［10］宫安静，孟庆海，朱湘华 .树突状细胞诱导的CTLs与CIK及LAK细胞对神经胶质瘤杀伤作用比较［J］.青岛大学医学院学报，2007，43（2）：159－161.