4例抗菌药物不合理应用致严重药品不良反应的临床药学分析

王维忠，马 莹，张 馨

(江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300)

药物不良反应(ADR)的发生是由多种因素引起的，除了药品本身的副作用以及患者的个体差异外，还与药物选择、给药方式、药品质量、药物溶剂、稀释浓度、滴注速度、合并用药、药物过敏史等相关联[1]。抗菌药物在临床感染的预防和治疗中占有极其重要的地位，但一些不合理、不规范应用导致抗菌药物ADR逐渐增多。我院将ADR报告与监测工作当作临床药师参与临床的切入点之一，及时分析ADR病例，协助医疗团队参与严重ADR的评价、治疗、抢救等，将有价值的ADR信息通报给临床医务人员，提出相应的药物警戒建议，为临床安全用药、合理用药提供参考。现就4例抗菌药物不合理应用导致的严重ADR进行分析，促进合理用药。

1 阿莫西林胶囊致过敏性休克

患者女，31岁，有青霉素、庆大霉素过敏史。因患上呼吸道感染自行口服“阿莫西林胶囊”2粒，约10 min后出现头晕、上腹部阵发性疼痛，继而全身皮肤瘙痒、四肢末梢麻木，并有意识障碍及晕厥症状，入我院治疗。入院见面部、四肢皮肤潮红明显，有皮疹、口唇发绀，血压85/60 mmHg，诊断为药源性过敏性休克。立即让患者平卧，给予吸氧，立即肌肉注射肾上腺素0.5 mg静脉注射;地塞米松10 mg，西米替丁、维生素C、维生素B6等静脉滴注。再测血压为120/80 mmHg，心率120次/min，体温39.5℃，神志清晰但精神委靡。第2天皮肤科会诊给予赛庚定4 mg、每天3次，甲强龙40 mg静脉滴注，每天1次，其他治疗不变。患者逐渐好转，治疗6 d后痊愈出院。

药源性过敏性休克是由于药物作为抗原物质进入人体后，与相应的抗体相互作用，激发引起的Ⅰ型变态反应，使组织释放组胺、缓激肽、5－羟色胺和血小板激活因子等，导致全身毛细血管扩张和通透性增加，血浆迅速内渗到组织间隙，引起微循环功能障碍，并可能导致器官功能衰竭等复杂的病理过程。根据国家药品不良反应监测中心《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》中过敏性休克判定评价标准，该患者有明确服药史，服药后有皮肤黏膜、神经系统、呼吸系统、消化系统损害表现，且血压下降，给予抗过敏药物治疗后好转，可以明确为阿莫西林胶囊引起的过敏性休克。药源性过敏性休克与药物种类及患者过敏体质有关。该患者明确有青霉素、庆大霉素多药过敏史，为过敏性体质，因不知阿莫西林的成分为羟氨苄青霉素而自行服用，其过敏性休克的发生与用药有合理的时间关系。由此提示，应重视青霉素类的交叉过敏，用药前应详细询问患者的药物过敏史;而患者不可盲目服药，口服药物也必须在医生、药师的指导下合理应用，必要时口服药物也需要进行皮肤过敏试验，以确保用药安全。

2 哌拉西林钠他唑巴坦钠致过敏性休克

患者男，62岁，80 kg，因咳嗽、咳痰、气喘5年余，复发10余天，在当地卫生院予以氨茶碱、头孢菌素类(具体药物不详)治疗7 d，症状未见好转，并为进一步治疗以“COPD伴肺部感染”入我院呼吸科病房。否认药物、食物过敏史。入院体格检查示体温36.3 ℃ ，脉搏 90 次 /分，呼吸 18 次 /分，血压 120/90 mmHg，青霉素皮肤过敏试验阴性。予以阿莫西林钠克拉维酸钾、二羟丙茶碱静脉滴注2 d，未见不良反应;第3天予以0.9%氯化钠注射液100 mL+哌拉西林钠他唑巴坦钠(哌拉西林钠4.0 g+他唑巴坦钠 0.5 g，邦达，9050791DF，齐鲁制药有限公司)4.5 g 静脉滴注，每分钟40滴左右。用药5 min患者诉全身瘙痒，随即胸闷、气急、大汗淋漓，心率151次/min，呼吸42次/min，血压急剧下降至89/56 mmHg，两肺闻及广泛哮鸣音。考虑为药源性过敏性休克，立即停止输入哌拉西林钠他唑巴坦钠，更换输液器，加大吸氧流量，予以地塞米松10 mg静脉注射，甲强龙40 mg静脉滴注，20 min症状无缓解;再次予以地塞米松10 mg静脉注射，半小时左右逐渐缓解，哮鸣音减少，心率106次/min，呼吸25次/min，血压128/90 mmHg，逐渐恢复正常。

过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。绝大多数过敏性休克是典型的Ⅰ型变态反应，在全身多器官尤其是循环系的表现，外界的抗原物性物质(某些药物是不全抗原，但进入人体后有与蛋白质结合成全抗原)进入体内能刺激免疫系统产生相应的抗体，其中IgE的产量因体质不同而有较大差异，这些特异性IgE有较强的亲细胞性质，能与皮肤、支气管、血管壁等的“靶细胞”结合。以后当同一抗原再次与已致敏的个体接触时，就能激发引起广泛的Ⅰ型变态反应，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症状群，通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。此患者应用头孢菌素类和阿莫西林钠克拉维酸钾都未见不良反应，而应用哌拉西林钠他唑巴坦钠却发生了过敏性休克，可考虑为药物中的杂质或他唑巴坦钠所致，临床比较少见。但临床药师认为，同为β－内酰胺类抗菌药物，以及β－内酰胺酶抑制剂的复方制剂，没有进行细菌培养，更没有药敏试验的支持，抗菌药物从阿莫西林钠克拉维酸钾更换为哌拉西林钠他唑巴坦钠缺乏足够依据。频繁更换抗菌药物不仅对治疗疾病无益，反而会增加抗菌药物耐药性和增加药品不良反应发生的机会。同时哌拉西林钠他唑巴坦钠1次使用量4.5 g，已超过药品说明书规定的单次剂量3.375 g的范围。

3 注射用头孢拉定致严重固定红斑型药疹

患者男，80岁，农民。因受凉外院诊断为“感冒”，应用5%葡萄糖注射液500 mL+注射用头孢拉定4.0 g静脉滴注，每天1次。用药第2天，患者口周和外阴突发红色斑丘疹、疱疹，伴瘙痒，未予重视;第3天用药后双手足出现类似皮肤损害，同时自觉皮损部位瘙痒加剧，遂来我院门诊就诊。无发热咳嗽，无胸闷、胸痛、心悸、气促，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，食欲睡眠一般，大小便正常。入院体格检查示体温 37℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压120/70 mmHg;口腔黏膜见散在溃疡，口周、双手背、双足后跟、外阴见散在性红色斑丘疹、丘疱疹;部分疱疹融合成大疱，部分疱疹破溃有渗出。C－反应蛋白23 mg/L。由于患者发病前有明确的静脉用药史，且药疹特征符合固定红斑型药疹的类型，诊断为固定红斑型药疹，收入病房进一步治疗。入院后予以甲基强的松龙抗过敏、奥美拉唑抑酸保胃、阿奇霉素抗感染等处理，治疗1周后口腔黏膜溃疡愈合，口周、外阴、手足皮疹干燥结痂，部分血痂脱落，露出粉红新生上皮，无新发疹，痊愈出院。

头孢拉定不良反应较轻，以恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较常见，药疹发生率1% ～3%[2]。固定性红斑是药疹中最常见的一种，占药疹的22%～44%，起病急，皮损为孤立性或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性红斑，一般不对称，1～4 cm直径大小，重者红斑上可出现大疱，有痒感而一般无全身性症状，皮损可发生在皮肤任何部位。位于唇、口周、龟头、肛门等皮肤黏膜交界部位者，常易出现糜烂或继发感染而引起疼痛，再用该药时，于数分钟或数小时内在原处发痒，继而出现同样损害并向周围扩大，表现为中央色素加深而边缘潮红的损害。本病例根据国家药品不良反应监测中心的评价标准，判断为“严重的”“肯定”不良反应。药师分析认为，上呼吸道感染是鼻腔、咽或者喉部急性炎症的总称，常见病原体为病毒，仅少数为细菌引起，普通感冒和病毒性上呼吸道感染具有自限性，一般病程5～7 d，治疗原则为对症治疗，减轻患者症状，无细菌感染依据，一般不需用抗菌药物[3]。此患者根据病历记载缺乏应用抗菌药物依据;头孢拉定为时间依赖抗菌药物，临床药效的关键是维持、延长有效浓度时间，要求 T＞MIC%至少达到给药间歇时间的40% ～50%[4]。注射用头孢拉定药品说明书用法用量明确要求，成人1次0.5～1.0 g，每6小时1次。此例患者为80岁老年人，虽然肝肾功能正常，但1日1次给药、且1次用量4.0 g明显不当。

4 硫酸依替米星注射液致多形性红斑

患者女，23岁，因上呼吸道感染，最高体温39.8℃，门诊予以硫酸依替米星0.2 g+0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每天1次。给药2 d后，患者面部、颈部出现红斑，自觉瘙痒，未予特殊治疗;继续给药两天后皮疹进行性增多，发展至泛发全身，多数红斑中心呈紫红色，无水疱，瘙痒明显，诊断为药源性多形性红斑，来医院住院治疗，入院体格检查示体温38.6℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压108/68 mmHg，面颈、躯干及四肢密集分布大小不等鲜红色或暗紫红色斑疹、斑丘疹，大多皮损中央部位略凹陷，色暗红或近于皮色，绕以鲜红或紫红色略凸的环形或多环形边缘，呈靶形损害;口腔黏膜及咽部潮红，见点状糜烂面。查血常规，白细胞计数为4.50×109/L，中性粒细胞为58.8%。入院后予以甲基强的松龙抗炎、抗病毒、抗过敏治疗，予氯雷他定抗组胺治疗，潘托拉唑抑酸保胃，阿奇霉素抗感染，调节免疫、钙剂等治疗10 d后，患者全身皮损基本消退，留有部分色素沉着斑，全身皮肤无瘙痒感，口腔黏膜无糜烂及伪膜，好转出院。

尽管硫酸依替米星是安全性很高的新型氨基苷类抗生素，但仍具有氨基苷类抗生素所具有的一些不良反应[5]，主要有听觉、前庭器官的选择毒性以及肾毒性[6]。也有过敏性休克的文献报道[7]。多形性红斑是一种病因复杂的急性炎症性皮肤病，皮疹具有多形性，常伴黏膜损害，其特征性皮损为虹膜样红斑。目前一般认为，是外来抗原激发了机体的特异性细胞毒性反应而引起表皮细胞损伤，慢性感染病灶、药物、食物及物理因素(如寒冷、日光、放射线等)均可引起本病。一般认为上呼吸道感染病毒感染占90%以上，初期治疗以休息、对症以及抗病毒治疗为主。如果病情加重，继发细菌感染或有并发症可选用抗菌药物，无感染迹象的患者不应使用抗菌药物[8]。此患者诊断为上呼吸道感染首选静脉滴注硫酸依替米星。而硫酸依替米星药品用量为“静脉点滴，1次100 ～150 mg”[2]。此患者使用了 0.2 g，剂量明显偏大;且在面部、颈部出现红斑时未及时停药，发展成严重多形性红斑，实属罕见。

5 思考

以上4例严重ADR都发生在院外，虽经过及时治疗与抢救，患者都获得痊愈，但在药物的选择、剂量范围、给药方式、药品应用流程等方面存在一定问题。其ADR的发生本可以避免，但抗菌药物的不规范应用导致了严重ADR的发生。医疗机构应根据国家相关规定，加强抗菌药物临床应用管理。医务人员应根据抗菌药物合理使用基本原则，选择应用抗菌药物，并严格按照药品说明书用法用量使用。药师应认真分析院内ADR报告和有关病历，将有价值的信息及时供给临床，以避免或减少抗菌药物严重ADR的发生。

[1]王维忠，魏润新.我院393例药品不良反应报告分析[J].中国药房，2009，20(11):862 －864.

[2]四川美康医药软件研究开发有限公司.药物临床信息参考[M].成都:四川科学技术出版社，2007:69－70，158.

[3]王爱霞.抗菌药物临床合理应用[M].北京:人民卫生出版社，2008:129－130.

[4]赵志刚.临床安全合理用药案例分析500例[M].北京:人民卫生出版社，2009:75.

[5]李 健，宋 毅.硫酸依替米星注射剂不良反应的临床观察[J].华西医学，2008，23(1):82－83.

[6]董 涛.注射用硫酸依替米星的临床不良反应分析[J].中国医院用药评价与分析，2008，8(10):795－796.

[7]贺 尔.注射用硫酸依替米星静脉滴注致过敏性休克1例[J].中国药业，2011，20(23):63.

[8]卢敏利，韩秋菊.急性上呼吸道感染治疗中抗生素处方策略的应用分析[J].中国药房，2008，17(4):627.