活血化瘀中药抗动脉粥样硬化的作用机制研究进展

盛 松，徐凤芹

动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病共同的病理基础，也是心血管系统疾病中最常见的疾病。近年来的研究证实，AS是一个多因素参与、多基因异常调控的复杂病理过程，而中医以中医理论为指导，从宏观着手，整体施治，综合调整，可以从多角度、多层次出发防治AS，更好地提高疗效。

中医认为AS的病因病机为本虚标实，标实为瘀和痰。近年来“瘀”的本质研究认为“瘀”实质包括AS斑块、血栓形成、高血凝及高脂血症的病理解剖及病理生化的有形变化。AS斑块的钙化和溃疡、血栓形成及出血等复合性病变，引起血管弹性减弱、管腔狭窄及血液流变学改变而发生瘀滞的状态，中医活血化瘀疗法正是针对这种血瘀证而设立的，并根据导致瘀血的原因辨证加用益气、化痰、清热、理气、通络、温阳、养阴等中药。活血化瘀中药的单味药和复方均能从多个环节减轻AS病变。现就近十年应用活血化瘀中药防治AS的机制研究进展综述如下。

1 调节脂质代谢

脂质代谢紊乱是AS的主要危险因素之一，LDL－C、TC、ApoB水平与AS发生成正相关，HDL－C、ApoAⅠ水平与AS发生成负相关，改善脂质代谢，尤其是降低LDL－C，有利于减轻AS。周小青等［1］通过对AS家兔进行研究，发现五首活血化瘀方具有降低TC、LDL－C、TC／HDL－C比值作用，降脂程度依次为血府逐瘀汤＞活络效灵丹＞失笑散＞丹参饮＞桃红四物汤。活络效灵丹、桃红四物汤能升高血清ApoAⅠ，血府逐瘀汤、活络效灵丹能降低血清ApoB100，升高ApoAⅠ／ApoB100比值。通过减少TC的合成和促进TC逆向转运可以有效抑制AS的发生发展。贾连群等［2］以体外培养HepG2细胞株为研究对象，发现化瘀祛痰方能显著降低HepG2细胞内HMGCRmRNA水平，升高SR－BⅠmRNA、CYP7A1mRNA水平，提示化瘀祛痰方药全方可通过抑制HMGCR酶活性，减少TC合成；增强SR－BⅠ、CYP7A1活性，通过促进TC转化等途径调节细胞TC代谢。刘美霞［3］通过对ox－LDL及LPs刺激的ApoE（－／－）小鼠腹腔巨噬细胞的研究，证实虎杖苷和山楂提取物的解毒活血配伍较模型组显著增加PPARγmRNA、ABCAImRNA表达，降低CD 3 6mRNA表达，提示该解毒活血配伍通过干预ox－LDL－PPARγ－ABCAl和ox－LDL－PPARγ－CD3两条通路，使ABCAlmRNA表达上调、CD36mRNA表达下调，起到促进细胞内TC流出，显著抑制巨噬细胞泡沫化过程，最终达到抗AS的作用。

2 稳定动脉粥样硬化斑块

急性冠状动脉综合征（ACS）以冠状动脉内粥样斑块不稳定为基本病理生理特点。因此，稳定斑块对防治ACS，避免急性心血管事件的发生具有重要意义。细胞外基质（ECM）赋予AS斑块完整性，胶原是ECM的主要成分。胶原作为纤维帽的重要组成，其含量对于维持纤维帽厚度和强度非常关键。在AS进展过程中，伴有胶原质和量的变化，会导致AS斑块破裂和管腔狭窄。MMPs作为一种降解ECM的主要酶类，是导致AS斑块破裂的主要因素之一，TIMP是MMPs的内源性特异性抑制因子，可以调节 MMPs活性。文川等［4］通过对ApoE（－／－）小鼠的研究，发现川芎能显著增多I型胶原含量和Ⅰ型Ⅲ型胶原的比例，使斑块更趋向稳定，同时丹参组和赤芍组较高脂饲料喂养的模型组TIMP－1／MMP－1比值显著升高，具有稳定AS斑块作用。纤维帽是由VSMC和由其分泌合成的ECM构成，VSMC数量减少，则ECM合成与分泌减少，减弱纤维帽的胶原修复，影响纤维帽的厚度和强度，促进斑块破裂，增加斑块易损的危险性。斑块中VSMC数量减少的一个重要途径就是VSMC凋亡，caspase－3和bcl－2是VSMC凋亡中的两个重要基因，前者促进凋亡，后者抑制凋亡。程红［5］研究证实补肾活血化痰方可以通过下调caspase－3和上调bcl－2的表达来抑制VSMC的凋亡，增加AS斑块的稳定性。实验还发现，补肾活血化痰方可以通过上调α－SMA和PCNA的蛋白表达减少VSMC的凋亡。近年的研究发现AS斑块内常出现病理性新生血管，可促进AS病变的发展，甚至诱发斑块内出血和斑块破裂及其并发症的发生，因此抑制斑块内血管新生可能成为未来增强斑块稳定性的又一选择。张璐［6］研究证实芎芍胶囊可明显减少VEGF和FⅧRag的表达，提示芎芍胶囊可能通过抑制AS斑块内血管新生而达到稳定斑块的作用。杨涛［7］研究AS兔发现养心通脉片明显降低bFGF、VEGF，升高TSP－1，从而发挥抑制斑块内血管新生的过程。

3 调节炎症因子

Ross教授明确提出AS是一种慢性进展性的炎症疾病，从AS斑块形成到破裂，以致血栓形成的各个阶段，都有不少炎症细胞和炎症因子的参与。白会强［8］通过对炎症因子表达谱的研究认为补阳还五汤能明显抑制致炎因子TNF－α、GM－CSF、NF－κB的表达，同时增加抗炎因子IL－10表达，从而发挥抗炎作用，减轻AS炎症损伤。关启刚等［9］观察到通心络组MCP－1、P－Selectin、E－Selectin、VCAM－1、ICAM－1的 mRNA表达明显低于模型组，通心络可能通过抑制细胞因子及黏附因子的表达抑制炎症反应。姜华等［10］以LPS刺激的 HU VECs为模型，通过实验证实益气活血复方显著抑制TLR4、MyD88及TRAF－6的mRNA的高表达，而对TRAM及TRIF作用不明显，益气活血复方主要是通过阻断MyD88依赖性途径发挥其抗炎抗AS的作用。

4 影响血管重构

血管重构是AS管腔狭窄的重要决定因素。AS病变的血管重构包括血管内膜、中膜和外膜的代偿性和失代偿性改变，涉及中膜血管平滑肌细胞迁移、增殖、凋亡及新生内膜的形成，外膜成纤维细胞表型改变、迁移、增殖，以及细胞外基质合成、降解等过程。徐凤芹等［11］研究发现芎芍胶囊可以明显降低球囊拉伤AS兔内膜最大厚度（MIT）、内膜面积（IA）、中膜面积（MA）、管腔狭窄百分比（LS），增加最小管腔直径（MLD）、管腔面积（LA）、内弹力膜围绕面积（IELa）、外弹力膜围绕面积（EELa），可调控血管重构过程而发挥抗AS作用。

5 保护内皮细胞

内皮细胞功能障碍是早期AS过程中的病理生理变化，对于AS的发生发展有始动和促进的作用。正常情况下，促AS因子ET、TXA2表达低下，与抗AS因子NO、PGI2处于平衡状态。各种原因导致血管内皮结构改变、功能失调，NO、PGI2的合成受损，而ET、TXA2的合成增加，导致血管收缩，血小板黏附、聚集，促进血管内皮细胞增殖和迁移，促进AS发生发展。蒲春霞［12］研究发现补肾活血方能提高高脂血症兔NO、PGI2含量，降低ET、TXA2含量，具有保护血管内皮细胞和抗AS的作用。另外，vWF的水平被认为是可以反映细胞内皮受损的分子标志物，杨忠奇等［13］发现冠心2号方可使vWF明显降低，目前现代医学也正在探讨研究vWF拮抗剂的可能性，从保护内皮细胞着手防治AS。

6 抗氧化作用

各种因素刺激导致活性氧的产生速率大于清除速率，造成活性氧的蓄积，即氧化应激。氧化应激可以损伤血管内皮细胞的屏障功能，释放炎症因子，增加黏附因子的表达，改变血管活性物质NO的释放，干扰正常内皮的抗凝血活性，促进AS进程。贾连群等［14］通过对H2O2诱导的EA．hy926细胞研究，证实化瘀祛痰方可显著提高细胞存活率及SOD活性和NO含量，而显著降低LDH活性、MDA含量及活性氧水平，对H2O2诱导的EA．hy926细胞氧化应激具有保护作用。王学莉等［15］研究发现复方丹参滴丸能够明显降低心梗大鼠XOD、CCO、NADH／NADPH的活性，减少氧自由基的生成，达到延缓AS进程的作用。

7 抗凝血和抑制血栓形成

血小板活化后通过介导血栓形成和炎症反应参与AS的发生、发展，因此抑制血小板聚集与释放、抑制凝血酶系统、激活抗凝及纤溶酶系统等途径均可以通过影响血栓形成进而延缓AS进程。实验表明［16］川芎的芳酸醚类衍生物对ADP诱导的血小板聚集具有较好的抑制活性，起到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。陈章强等［17］研究发现，通心络胶囊可明显降低血小板表面活性标记蛋白CD62P、CD63和GPⅡb／Ⅲa活性，显著升高FMD水平，对于改善ACS患者介入术后血栓形成及再狭窄具有一定的防治作用。张艳等［18］以新西兰雄性大耳兔为研究对象，发现益气活血复方能升高t－PA，降低PAI－1、TF，调节纤溶系统平衡，抑制组织因子释放，具有抗凝抗血栓作用，并且抗AS形成。

活血化瘀药物在AS防治中疗效确切，其作用机制主要是通过调节脂质代谢、稳定斑块、调节炎症因子、影响血管重构、保护血管内皮细胞、抗氧化、抗凝血和抑制血栓形成等防治动脉粥样硬化的发生发展。

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