甲状腺癌癌前病变的研究进展

初 霞 综述

（中国人民解放军第153中心医院 病理科，河南 郑州 450042）

甲状腺疾病是一种常见病和多发病，严重危害着广大人民的健康和生命。其中最常见的增生性病变是结节性甲状腺肿，当伴有乳头状增生且乳头分支复杂、细胞增生、核拥挤、核有一定异型时，与甲状腺乳头状癌鉴别诊断比较困难。最常见的恶性肿瘤是甲状腺乳头状癌。对比天津、上海两市1981年与2000年女性甲状腺癌的发病率，其呈上升趋势，年平均上升2.1%，2006年上海更是达到16.7／10万，居女性高发肿瘤第6位，成为上海近20年女性恶性肿瘤上升速度最快的肿瘤［1］。目前，国内甲状腺癌的临床现状是早、晚期患者比例上升，逐渐显现两极分化；双侧甲状腺癌检出比例上升；部分微小癌已有颈淋巴结转移；晚期分化型甲状腺癌患者仍无满意疗效；低分化甲状腺癌难治疗［2］。因此，及时正确的诊断甲状腺癌前病变，发现早期甲状腺癌，及早治疗，降低甲状腺癌发病率，提高甲状腺癌患者的存活率，为临床发现更多早期、亚临床的甲状腺癌患者，成为今后病理和临床医师的重要任务。

1.结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤与甲状腺癌的关系

Pelizzo［3］和 Gandolfi［4］等对结节性甲状腺肿切除术后患者进行2－6年随访，发现7.6%－13.7%的患者发生了甲状腺癌，国内资料为8%－15%［5］。国内报道结节性甲状腺肿伴甲状腺癌发生率为1.49%－6.1%［6－10］。国内外报道甲状腺乳头状癌伴结节 性 甲 状 腺 肿 者 为 17.39%－81.00%［3，4，7－11］。 蓝松［6］等发现在3例微小癌癌周均有结节性甲状腺肿病变，李强［12］报道甲状腺微小癌中54.2%合并结节性甲状腺肿。吴艳秋［13］回顾分析了30例手术切除的甲状腺乳头状癌患者临床资料，发现有2例30多岁的女性患者甲状腺肿大已有7年和10年，并伴有桥本氏甲状腺炎，但却一直在内科治疗，未及时进行手术治疗。在长期缺碘的甲状腺肿流行地区，甲状腺癌的发病率高于其它地区，而在甲状腺肿的发病率得以控制时，甲状腺癌的发病率也随之下降［5］。上述研究表明结节性甲状腺肿与甲状腺癌，特别是乳头状癌关系密切。

约2%的单发甲状腺腺瘤也可发展为甲状腺癌，乔成钢等研究32例甲状腺癌患者头颈部均未曾接受过放射治疗，而都以颈前肿物为首发症状，病史最短3个月最长30年，估计一部分为结节性甲状腺肿或甲状腺腺瘤恶变而来［5］。

2 甲状腺病变中的非典型增生病灶

甲状腺癌有癌前病变，这在许多文献中都有提及［14－16］。目前，国内外许多学者都将在甲状腺良性病变中出现的具有甲状腺乳头状癌核样特征的细胞群定义为非典型增生，它们的特征是细胞柱状，胞浆淡染，核圆形或卵圆形，核及核浆比明显增大，有异型性，核染色质匀细或增粗、呈颗粒状均匀分布，有核仁，可有毛玻璃样核、核沟或核内假包涵体（切片中大约＜5／10），核重叠、拥挤，细胞排列呈梁索状或实性片状、或围成胚胎型的滤泡，滤泡的形状不规则，滤泡腔内胶质稀少、甚或消失，但无纤维间质反应［10，11，17，18］。吕英 志［10］等 还 将 非 典 型 增 生 分 为 低级别和高级别，高级别特征即上述，低级别非典型增生的特征是细胞核增大，核浆比例增大，有轻度异型性，核染色质匀细或增粗，有小核仁，有少量空泡状核、核沟或核内包涵体（切片中大约＜2／10）。

吕英志［10］等分析了35例伴有非典型增生的结节性甲状腺肿，提出高级别的非典型增生属于癌前病变，这和 Mai［11］等观点相同，认为对滤泡上皮细胞呈乳头状增生，以及伴有非典型增生病例应注意随访，以免发生癌变，并发现结节性甲状腺肿中部分病例可找到轻－重度非典型增生及癌变的移行过渡，提示这些病变的异常形态存在着一个连续的过程，结节性甲状腺肿可能是甲状腺乳头状癌的癌前疾病，对伴有非典型性增生的乳头状病变及多级分支的乳头状病变尤应加强随访。

3 交界性肿瘤

Arora［17］等将那些具有甲状腺乳头状癌核部分特征的有包膜的滤泡性肿瘤归为交界性肿瘤，他们利用基因芯片技术对10例增生性结节，16例滤泡性腺瘤，13例滤泡型乳头状癌，11例乳头状癌做了微阵列分析，筛选出61个基因，并分析比较了它们在良性、交界性及恶性肿瘤中的表达。结果发现：与良性肿瘤相比，在恶性肿瘤中有31个基因表达上调，30个基因表达下调；在交界性肿瘤中，与良性肿瘤相比有27个基因表达有显著差异，与恶性肿瘤相比有14个基因表达有显著差异。例如：在交界性肿瘤中，与良性肿瘤相比，CITED1、pleckstrin和Sec7 domain 3（PSD3）基因，像恶性肿瘤一样，表达上调，而FGFR2基因表达下调；DIO1在乳头状癌中表达缺失，但在交界性肿瘤中还有表达；MET，SERPINA1，TIMP1，HMGA2在乳头状癌中高表达，而在交界性肿瘤低表达。这就表明组织学上的交界性肿瘤具有癌前性质。Fontaine［19］等提出病理评分系统结合基因表达，将恶性潜能未定的肿瘤与良性、恶性肿瘤区分开来，认为甲状腺癌的发生也有一个疾病谱系，并且也发现了一些基因，它们在恶性潜能未定的肿瘤中的表达与在良性或恶性肿瘤中的表达不一样。Pennelli［15］提出低级别和高级别甲状腺滤泡内肿瘤，低级别是指核浆比增大、核染色质粗，高级别其核的特征是出现核沟、核内假包涵体、核重叠，这与吕英志的观点近似，最后发展成滤泡内微乳头状癌。Fusco［14］等还发现在交界性肿瘤中有 RET／PTC的重排，表明这些肿瘤实际是癌前疾病。

4 非典型增生结节的定量分析

张国昌［20］等采用 Feulgen染色切片显示DNA，Ag NOR银染色切片显示Ag NOR（核仁组成区嗜银蛋白），然后计数正常甲状腺组、甲状腺腺瘤组、非典型结节组和甲状腺乳头状癌组的核内DNA和Ag NOR，用它们反应细胞的增殖状态。结果显示，Ag NOR均数及DNA含量均值、多倍体或非整倍体细胞百分比均随着病变程度加重而递增。非典型结节组和甲状腺癌组Ag NOR均数与正常组、腺瘤组相比有统计学意义（P＜0.01），且前两组DNA倍体，随着病变程度的加重2C所占百分比逐渐下降，≥6C细胞逐渐增多，非典型结节组达9.1%，甲状腺癌组高达25.6%，从而定量反映出甲状腺滤泡上皮细胞的不同增殖状态，对非典型增生及甲状腺癌的诊断有客观辅助价值，也证明了非典型增生结节具有癌前病变性质。

5 桥本氏甲状腺炎中的非典型增生病灶

桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）也常发生恶变，恶变率为8.7%－12%。在HT中除滤泡的萎缩外也常伴滤泡上皮增生及非典型增生，这些非典型增生的滤泡上皮细胞多散在分布于淋巴组织增生区周围。王家耀［21］等观察了8例HT合并乳头状癌的病例，其中4例存在非典型增生区，认为他们已癌变。Di［22］等发现在HT中存在的非典型结节，其细胞呈毛玻璃样、偶有核沟，但无核内假包涵体，它可能代表乳头状癌的早期病变。Prasad［23］等发现非典型增生细胞不同程度地表达GAL3、CITED1、CK19、HBME1 及 FN1。张 宝燕［18，24］等发现非典型增生细胞的Bcl－2及PCNA 的表达与甲状腺乳头状癌组比差异无统计学意义（P＞0.05），CK19和CK7在非典型细胞群中与乳头状癌组有类似的表达模式。王军臣［25］等研究结果显示桥本氏甲状腺炎合并甲状腺癌主要为乳头状癌，非典型增生细胞中度表达p53、Ki－67、Bcl－2和CerbB－2，与癌组织的表达无显著差异（P＞0.05），而极显著高于非甲状腺炎的癌旁组织（P＜0.01）。国外研究还发现部分具有非典型增生的HT病例中有同甲状腺乳头状癌相同的RET／PTC重排［16，22，23，26－27］。上述研究表明 HT 中 的 非 典型 增 生病灶可能是HT癌变过程的中间环节。

因此，在甲状腺良性病变中出现的伴有甲状腺乳头状癌核样特征的非典型增生细胞群具有癌前性质，可能是甲状腺癌，特别是乳头状癌的癌前病变，但这还需要更多的分子生物学证据来证明。这也要求病理医师和临床医师对存在有这种病变的患者在今后的诊断、治疗和随访中应引起高度重视。

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