肥大性橄榄核变性的研究进展

何超明综述，汤 颖审校

肥大性橄榄核变性的研究进展

何超明综述，汤 颖审校

肥大性橄榄核变性(hypertrophic olivary degeneration，HOD)又称下橄榄核肥大(inferior olivary hypertrophy，IOH)，是Guillian－Mollaret解剖三角病变所致的跨突触神经元变性，头部磁共振呈特征性下橄榄核T2WI高信号、T1WI等或低信号改变，下橄榄核体积常增大，临床上以腭肌震颤(symptomatic patal tremor，SPT)、眼震为特征性表现。HOD较为少见，多被临床医生所忽视，现将其进展综述如下。

1 HOD的发生机制

1.1 Guillian－Mollaret三角与HOD 1931年Guillian和Mollaret首次描述了齿状核－红核－橄榄核三者间的解剖联系，称为Guillian－Mollaret三角，并指出此解剖部位病变产生临床上的腭肌震颤。该三角的3个顶点为中脑红核、小脑齿状核和延髓下橄榄核，三条臂由中脑红核联系下橄榄核的中央被盖束、小脑齿状核通过小脑上脚联系对侧红核的齿状核－红核束、下橄榄核通过小脑下脚联系对侧小脑齿状核和小脑皮层的橄榄－齿状核纤维构成。通常，Guillian－Mollaret三角的a/b臂病灶，即与红核相联系的纤维受损时临床表现HOD，而c臂的橄榄－齿状核纤维受损常不出现HOD。研究显示，中央被盖束病变最易引发HOD，单侧中央被盖束病变导致同侧HOD;小脑齿状核或小脑上脚病变产生对侧HOD;单侧中央被盖束病变并同时伴有同侧小脑上脚病灶可导致双侧HOD。

1.2 临床症状的发生机制 一般认为，橄榄核的传入信号受损出现HOD，HOD的临床症状是下橄榄核神经元失抑制造成的。中央被盖束、齿状核－红核束是下橄榄核的传入神经纤维，含GABA能抑制型神经纤维，发出抑制性神经冲动调控下橄榄核的生理功能。下橄榄核神经元有自发性震荡放电的功能，其放电频率为2～3Hz，与SPT的频率相同，推测是SPT的中枢起搏点。当下橄榄核失去传入的抑制性刺激时，临床出现SPT等症状。Shaikh等 提出，肥大的下橄榄核是震颤的信号起搏点，橄榄－齿状核纤维为橄榄核的传出神经纤维，主要维持小脑半球的功能，震颤信号经小脑放大后表现SPT等症状(Shaikh Hong，et al.2010)。这可以解释小脑皮质和齿状核病变萎缩时可见对侧HOD，因小脑功能障碍而临床上多不出现SPT等症状这一现象。还有研究认为，下橄榄核、齿状核及齿状核－橄榄核纤维有抑制SPT的功能，上述结构发生病变时，脑干内蕴藏的原始节律失去抑制性反馈调节而显现，是SPT等临床症状的发生机制。

2 HOD的病因和病理改变

HOD最常见的病因为脑桥出血，其次为梗死、肿瘤、脱髓鞘、外伤、手术创伤、退行性神经系统变性病和感染性疾病如脑炎、结核、艾滋病［1～3］、梅毒(Bender MB，et al.2010)。Kinghorn等报道，线粒体脑病的患者可出现HOD，但临床不表现SPT(Kinghorn，et al.2012)。

HOD的特征性病理变化为神经元的空泡样变性和星形胶质细胞增生［4］。下橄榄核神经元变性极为特殊，在相当长的时间内表现为肥大，而非萎缩。肥大的神经元形态不规则，胞浆常有空泡样变性，有巨大的树突，对传入神经纤维的刺激反应正常。电镜下，神经元胞浆内的空泡是扩张的粗面内质网，粗面内质网上有圆形、均质、电子密度高的颗粒。研究显示，肥大神经元内存在碎片化的Golgi体和Golgi体反面网状结构，类似于肌萎缩侧索硬化时的病理变化［5］。Goto等将脑桥出血后下橄榄核变性的病理变化分为6个阶段:(1) 24h内橄榄核无病变;(2)发病后2～7d或更长时间可见橄榄核变性;(3)发病后约3w出现橄榄核肥大;(4)橄榄核肥大在发病后8.5个月时最重，病变达到高峰;(5)橄榄核肥大持续至发病后9.5个月或更长时间;(6)数年后橄榄核萎缩。特发性迟发型小脑皮层萎缩(late cortical cerebellar atrophy)是一组罕见的以慢性进行性小脑性共济失调为临床特征的神经系统变性病，病变累及小脑皮层和下橄榄核，病理特点为变性和萎缩，多不出现肥大(Ota Tsuchiya，et al.2008)。

3 HOD的临床特点

HOD 的临床表现为节律性运动增多，包括SPT、眼震、复视、共济失调、肢体阵挛或粗大震颤，严重时可有颈部肌肉及膈肌阵挛，以及脑干和小脑功能障碍，其中SPT为其特征性临床表现［6，7］。SPT为软腭、悬雍垂、咽、喉部肌肉的持续性、不随意性、节律性震颤［8］。HOD时下橄榄核向对侧齿状核输出信号的中断将影响齿状核判断重力方向，Tarnutzer等报道HOD后4个月患者钟摆样眼震方向改变(Tarnutzer，Palla et al.2012)。

HOD的临床症状无性别差异，单侧HOD导致对侧症状，双侧HOD产生双侧或单侧症状。HOD的发病率不清。动物实验切除猫的小脑半球，仅部分动物出现HOD。Gautier等报道，中脑被盖损害的卒中患者中约62.5% ～75%出现HOD［9］。脑干海绵状血管瘤在手术切后出现HOD也多有报道［10］。Serra Akar等报道小脑肿瘤切除后患者出现HOD［11］。HOD时临床症状的出现率也未明，3个尸检证实的HOD病例的临床资料研究中平均约14%的HOD患者临床表现SPT等症状。Yagura等报道，10例脑干出血后HOD的患者中7例出现SPT等症状(Yagura，Miyai et al.2007)。Omi katsuse等报道了HOD在进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)患者中的出现状况。理论推测，PSP累及齿状核－橄榄通路，HOD应是较为常见的现象，但264例PSP患者中HOD的发生率仅为1.5%，比较罕见［12］。Hanihara等在11例PSP患者中发现了5例HOD［13］。合并HOD的PSP患者下橄榄核神经原纤维退行性变更为严重，而齿状核和红核病变与未合并HOD的患者差别不大［12］。

影像学出现HOD后临床即可发生SPT等症状，临床症状的严重程度及分布范围的高峰期与影像学HOD的高峰期平行，部分病例临床症状持续时间超过6年，在影像学呈现显著下橄榄核萎缩时，临床症状仍无缓解趋势。Matsuo等报道，SPT等临床症状出现在Guillian－Mollaret三角病变后2～49个月，其间隔时间的中位数为10～11个月(Matsuo F，Ajax ET，et al.1979)。Makota Nishie等研究了SPT与尸检病理证实的HOD之间的关系，大多数患者(7/8)在下橄榄核传入纤维受损后1～2个月临床表现SPT，其严重程度持续进展，1～2年达到高峰，并持续不缓解［14］。

4 HOD的影像学

全部临床表现SPT的患者均可见HOD，而影像学出现HOD的患者仅部分存在临床症状。Revel等 (Revel MP，Mann M，et al.1991)将脑干出血后肥大性橄榄核变性的MRI表现分为3个阶段:(1)发病后4～6个月，MRI无肥大性橄榄核变性，可见T2WI和质子密度加权像高信号。此时期的病理改变为胶质增生、脱髓鞘和神经元的空泡样变;(2)发病后6个月至4年，MRI可见肥大性橄榄核变性和T2WI及质子密度加权像高信号;(3)发病4年后，下橄榄核肥大消失，但仍可有异常信号，持续时间不清。Vossough等应用磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)方法，发现后颅凹肿瘤切除后的HOD患者还存在红核变性和萎缩(Vossough，Ziai，et al.2012)。磁共振弥散张量成像显示，HOD患者存在Guillian－Mollaret三角区广泛的信号异常，包括反映脱髓鞘性质病变的径向扩散系数增加及神经元肥大的轴向扩散系数增加(Dincer，Ozyurt，et al.2011)。作者发现1例桥脑出血10个月后的下橄榄核肥大病例。

5 HOD的鉴别诊断

HOD的鉴别诊断包括脱髓鞘性病变、星形胶质细胞瘤、皮质脊髓束的华勒氏变性、肉芽肿性疾病如肉样瘤病，增强磁共振有助于鉴别诊断。HOD的诊断要点为，存在脑干远隔部位病变或对侧小脑萎缩。磁共振扩散张量成像和纤维束张量成像可描绘HOD的神经纤维通路阻断，如常规磁共振成像不能确诊HOD，可用来协助诊断［15］。

6 HOD的治疗

可试用卡马西平、氯硝西泮、地西泮、左旋多巴、苯海索等缓解HOD的临床症状。Carlos R等报道，氯硝西泮、左旋多巴、苯海索、丙戊酸、普奈洛尔治疗SPT无效［16］。Hornyak M等报道，卡马西平、氯硝西泮、地西泮对于缓解脑干海绵状血管瘤术后HOD导致的SPT等症状有效［10］。有报道显示，A型肉毒碱注射可轻度减轻震颤，左侧丘脑切开术可显著缓解震颤。

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1003－2754(2013)06－0575－02

R745

2013－04－06;

2013－05－30

(哈尔滨医科大学第一临床医院神经内科，黑龙江哈尔滨150001)

汤 颖，E－mail:hydtangying@hotmail.com