一线抗结核药物肝损害的研究现状

贾忠 吴晶 马建军 梁云 刘渊 王兴刚

WHO报告2010年世界范围内新发结核病患者880万，与结核病有关的死亡人数达140万［1］。药物性肝损害（drug－induced liver injury）是抗结核药物常见的不良反应，不仅可以造成不规律抗结核治疗，引起耐药结核病的产生而致治疗失败，而且严重的可能直接导致患者死亡［2］。在相同剂量下，发展中国家药物性肝损害的发生率（8%～30%）要高于发达国家（2%～3%）［3］。因此，随着全球范围内结核病疫情的反弹，抗结核药物引起的肝损害也成为药物性肝损害最常见的原因之一［4］。如何减轻抗结核治疗过程中的药物性肝损害，使化疗过程得以顺利进行，是结核病治疗过程中的一个关键问题。笔者就常用的一线抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的肝损害情况，以及发生机制和临床监测等问题进行综述，以期为减轻一线抗结核药物肝损害的研究提供参考。

抗结核药物的肝损害

抗结核药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇作为治疗肺结核的一线药品，较易导致肝损害，联合应用这类药物，肝损害的问题更加突出，发生率从2．5%至34．9%不等［5－7］，该差异与种族、社会经济、营养、病毒性肝炎流行、遗传因素、地区、抗结核治疗方案、药物致肝损害诊断及统计样本等因素有关［8］。李双初等［9］应 用2H3R3E3Z3／4H3R3方案治疗初治痰涂片阳性肺结核患者，观察和研究其中发生的药物性肝损害，以及由此对抗结核效果产生的影响，发现药物性肝损害的发生率为23．1%，其中有基础性肝病患者的药物性肝损害发生率为66．3%。

单独使用异烟肼治疗，10%～20%的患者在治疗后前2个月内血清转氨酶升高，但绝大多数停药后能自行恢复。异烟肼所致肝损害临床表现不一：约1．6%的患者可引起症状性肝炎，临床表现与病毒性肝炎相似，组织学特征为肝细胞坏死和肝细胞变性，轻度炎症浸润，主要在门管区，偶见胆汁淤积；5%～10%症状性肝炎患者可发生急性、亚急性肝坏死，出现凝血酶原时间延长、肝性脑病而死亡［8］；另有一部分患者可表现为慢性活动性肝炎。异烟肼致肝细胞坏死主要发生在小叶中心区域，可能与此区细胞色素P450活性特别高和具有保护作用的谷胱甘肽水平相对较低有关［10］。

单独使用利福平治疗出现肝损害者约占1．1%［4］，且多发生于基础肝病患者。其肝损害主要为肝细胞和胆汁淤积的混合型肝炎［11］，血清胆红素和转氨酶均升高。此外，利福平可引起多型超敏反应，其中Ⅳ型超敏反应可致肝损害，多在用药后8周内出现症状，如乏力、食欲不振、恶心、呕吐、上腹部疼痛或不适，重者出现黄疸，甚至发生肝昏迷。间歇用药者可出现流感样综合征、溶血性贫血及肾功能衰竭［8］。

吡嗪酰胺致血清转氨酶水平升高和症状性肝炎发病率分别为20%和10%，甚至发生重症肝炎或死亡，曾被淘汰。20世纪70年代推广短程化疗，对本药进行了重新评价。研究发现吡嗪酰胺所致肝损害随用药剂量增加而加重［10－12］，每日服用40mg／kg者发生率仅2%；每日口服30mg／kg，连续使用2个月比较安全；多在用药后3个月内出现肝损害，症状的轻重因剂量、给药方法及个体差异而相差悬殊。每日用药的患者肝损害大于每周2～3次间歇用药的患者。吡嗪酰胺可致肝炎，出现血清胆红素和转氨酶水平升高，重者可引起肝功能衰竭。

乙胺丁醇的不良反应主要为视力障碍和关节肿痛，引起转氨酶升高者极少。临床上乙胺丁醇一般不单独使用，都是与利福平、异烟肼联合使用。乙胺丁醇在联合使用时有引发严重肝损害的风险。Harada等［13］报道了1例致死性患者。65岁女性肺结核患者在使用利福平、异烟肼和乙胺丁醇治疗的第33天发生肝损害，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）为301U／L（Reitman法），丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为141U／L。停用所有治疗药物。第42天出现黄疸，并发生肝功能衰竭，第64天死亡。但并不能因此确定肝损害是由乙胺丁醇引起的或是由于联合使用乙胺丁醇而加剧了肝损害程度。

Steele等［4］认为异烟肼与利福平联合应用，肝损害发生率明显高于两药单用。利福平与吡嗪酰胺联合治疗潜伏性结核分枝杆菌感染时，肝损害明显增强（特别是当吡嗪酰胺剂量＞30mg·kg－1·d－1时），吡嗪酰胺不应长期使用［14－15］。异烟肼、利福平和吡嗪酰胺三药联合应用的肝损害与各药剂量及用药时间有关，在异烟肼剂量、疗程相同情况下，该方案的肝损害发生率高于以异烟肼为基础的其他方案［16－17］。乙胺丁醇、异烟肼和利福平联合应用并不增加后两者的肝损害发生率，国内报道仅有2．07%的肝损害发生率，且发生肝损害的患者中有1／3伴有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染［18］。

抗结核药物致肝损害发病机制

抗结核药物致肝损害发病机制相当复杂，有些尚不完全清楚。大多数对抗结核药物剂量有依赖性，也有药物超敏反应引起。

异烟肼代谢形成肼及单乙酰衍生物与其导致肝损害有关［6］，异烟 肼 在 N－乙 酰 基 转 移 酶 2（N－acetyltransferase 2，NAT2）的代谢作用下，分解成异烟酸和单乙酰肼，后者在P450酶的催化下氧化为活性中间体，与肝细胞内大分子物质共价结合，造成肝细胞坏死；异烟肼在肝脏代谢过程中产生的低分子自由基诱导脂质过氧化反应，引起药物性肝损害［8，19］。药代动力学研究依据乙酰化速率的不同将人群分为快乙酰化者和慢乙酰化者，早期研究认为，快乙酰化者的乙酰化速度快，形成较多的乙酰肼，从而得出快乙酰化者的肝损害大于慢乙酰化者的结论［20］。但进一步研究发现［21］，快乙酰化者转化异烟肼为乙酰肼的速度明显快于慢乙酰化者，通过进一步乙酰化转化为二乙酰肼，增加解毒效率，使得乙酰肼这种可致强肝损害的前期物质蓄积得以分流；相反，慢乙酰化者从乙酰肼转化为无毒性衍生物二乙酰肼的过程可能受阻，故有利于经P450介导的代谢形成更有毒性的单乙酰肼衍生物，因此，慢乙酰化者的肝损害要大于快乙酰化者。有研究证明，异烟肼还具有药酶抑制作用，使其他药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除［22－27］，长期服用可引起肝损害［20］。

利福平属于大分子药物，与异烟肼和吡嗪酰胺相比，其导致的肝损害发生率较低，主要经胆汁排泄，在肝细胞内干扰胆红素和葡萄糖醛酸结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高。早期研究发现，服用利福平3h后血清胆红素水平升高，24h后恢复正常，这是其竞争性抑制胆红素排泄，不是其诱发的肝脏毒性；但是在肝脏有基础病变时易形成胆汁淤积性肝损伤，损伤程度与剂量相关，超大剂量的利福平可引起肝细胞性黄疸及肝脏脂肪样变性［4］。利福平具有诱导肝脏多种代谢酶作用，可加重合用药物的毒性或促进与之合用的药物排泄而使疗效降低［28］。有证据表明利福平可诱导细胞产生P450CYP3A4，可在肝脏微粒体内使对乙酰氨基酚转化为对肝脏毒性作用很强的 N－乙酰－P－氨基苯唑醌［29－30］。此外，利福平可引起多种类型的超敏反应，于间歇、大剂量用药患者的血清中多数可测到利福平抗体，其中Ⅳ型超敏反应也可导致肝损害。

吡嗪酰胺肝损害的作用机制尚不明确，其损害程度呈剂量依赖性［19，31］，可能与药物排泄缓慢，以至于在肝脏蓄积有关。其在结构上与烟酰胺相似，通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶，阻止脱氢作用，在这一过程中可能产生自由基，通过诱导脂质过氧化反应引起肝损伤［12］。同时吡嗪酰胺与异烟肼化学结构相似，故可能通过与异烟肼相似的损伤机制破坏肝细胞；有证据表明，对异烟肼有肝损害反应的患者在联合应用利福平和吡嗪酰胺后将产生更严重的肝损害［15］。

尚未见乙胺丁醇致肝损害作用机制的报道。

抗结核药物肝损害的风险因素

由于抗结核治疗方案、研究对象的特征、肝损害反应诊断标准、监测及随访过程的检测方法等不同，对抗结核药物的肝损害风险暂时尚无统一结论。目前，大多数研究认为主要危险因素有年龄、性别、营养状况、嗜酒、慢乙酰化遗传表型、HBV携带者或有基础肝病及严重结核病患者［7，12，18－19，26，31－33］。Mansukhani等［34］对46例1～8岁、接受抗结核治疗的肺结核患儿进行观察，发现在抗结核治疗（异烟肼5mg·kg－1·d－1，利福平10mg·kg－1·d－1，吡嗪酰胺25mg·kg－1·d－1和乙胺丁醇15mg·kg－1·d－1）15d后，有7例（15．2%）出现药物诱导的肝损害，其中的2例（28．6%）是2期肝损害，另5例（71．4%）是1期肝损害。有1例发展成黄疸和肝肿大型肝损害。在强化治疗期结束后，所有的患儿都发展成肝损害。结果显示当患儿年龄＜3．5岁时，肝损害的发生率与年龄相关，但与性别、体质量、营养水平、结核病类型和结核病病情严重程度之间无关系。年龄＜3．5岁，接受抗结核治疗的患儿均应加强对肝功能的监测，及时调整用药方案。

Marzuki等［34］对马来西亚473例结核病患者进行观察，发现HIV感染、肺外结核分枝杆菌感染、低血清白蛋白和高血清球蛋白是发生肝损害的风险因素。其中，HIV感染和肺外结核分枝杆菌感染是最为显著的危险因素。特别是当体内CD4＋T淋巴细胞含量低于200个／mm3时，肝损害发生的概率会进一步提高［35］。

在我国台湾地区进行的一项临床观察研究显示，慢性HBV感染更易合并结核病。在1783例结核病患者接受异烟肼、利福平和乙胺丁醇联合治疗后，42例（2．4%）发生了症状性肝炎；其中15例为HBV携带者，15例中有7例死于肝衰竭；而未携带HBV者发生肝损害的27例中只有1例死于肝衰竭，乙型肝炎感染者肝损害的程度明显较未感染者严重［18］。

Sukhanov等［35］的研究发现，当机体内的内源性干扰素（IFN）－γ水平低于100pg／ml时（特别是服药初期），服用抗结核药物患者发生肝损害的概率就会增加。这可能与激活细胞溶解的基础标志物有关。

抗结核药物肝损害的临床监测及保肝药的应用

原则上，发生药物性肝损害时应立即停用相关药物，但常规抗结核治疗通常采用多药联合的方案，往往难以判断是哪一种或哪几种药物引起的肝损害；另一方面，目前可供替换的有效抗结核药物很少，反复中断正规抗结核治疗可能会导致结核分枝杆菌产生耐药，这为抗结核药物肝损害的处理带来了一定的难度。

首先，当出现肝功能异常时，应加强监测，观察是否是一过性的异常。事实上，抗结核治疗过程中即使发生肝损害，仍可以完成整个抗结核疗程。Dossing等［36］在一项长达11年的研究中，752例接受三联（HRE）或四联（HREZ）治疗的结核病患者，无论治疗前就存在AST异常或者是治疗后才出现AST异常的患者，绝大多数均能完成治疗，仅16例（2%）患者需要调整治疗方案。2007年10月至2008年6月，我国研究人员对4304例结核病患者进行监测，发现106例患者出现肝损害。其中74例对抗结核治疗方案进行了调整（包括：4例改变给药途径，21例改用替代药品，54例中断抗结核治疗和12例进行不连续抗结核治疗）［37］。为了研究肝损害对于抗结核治疗的影响，研究人员对103例肝损害患者（排除3例）进行了跟踪观察，其中94例未改变抗结核治疗方案，剩余9例为不连续抗结核治疗。发现有53例患者的结核病得到及时治疗，48例的治疗疗程延长，2例死亡。但与未发生肝损害的患者相比，发生肝损害的患者不能成功治愈的风险提高了9．25倍，而需要延长强化期疗程的风险提高了2．11倍［37］。

第二，监测肝功能动态变化的频率目前尚没有定论。研究人员对我国273例因接受抗结核治疗而发展成肝损害的患者进行了一项调查研究，在接受初次抗结核治疗的2个月内，111例患者作为监测组，通过定期肝功能监测诊断肝损害；而另外162例患者作为对照组，仅通过临床症状进行诊断。结果显示：在总共273例患者中，约33．3%的患者没有任何临床症状，包括8例严重的肝损害患者，其中占监测组患者的1．8%，占对照组患者的11．1%。监测组患者无死亡，而对照组患者有3例死亡［38］。因此，定期监测对于诊断无症状的肝损害具有重要意义，可降低住院率，并提高抗结核药物治疗的顺应性。但该研究未能确定最佳监测频率和周期。

目前的临床常规监测方法为：在开始抗结核治疗的前2个月每周或每2周检查1次，以后再根据情况延长检查间隔时间［19］，如果条件不允许，至少要做到每2～4周检查1次肝功能，主要观测指标为AST、ALT和总胆红素水平。当检测指标升高但没有达到高于正常值2倍水平时，对患者的临床症状给予密切观察；当高于正常值2倍还没有达到高于正常值5倍水平时，在加强监测的同时给予保肝药物治疗；当血清ALT水平超过正常值5倍以上，或ALT超过正常值3倍以上伴有明显的黄疸和（或）肝炎症状（包括乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀、右上腹不适、黄疸、肝肿大）均应及时停药，并加强保肝治疗。当ALT恢复至正常值2倍以下后，可首先恢复利福平和（或）乙胺丁醇的治疗；3～7d后，复查肝功能，如ALT没有进一步升高，可继续加用异烟肼，依此类推，逐渐恢复抗结核药物的联合治疗。如果ALT再次升高或出现肝炎症状，则停用最后加入的药物。此外，能够耐受再次给予异烟肼和利福平治疗的患者，再次给予吡嗪酰胺治疗是有风险的，尽管再次给予吡嗪酰胺对于那些轻度肝损害的患者能够缩短抗结核的疗程，但与可能带来重度肝损害的严重后果相比是得不偿失的。

第三，如何制定特殊人群如老年人、儿童的监测方案。由于儿童和老年人生理机能的特殊性，他们对于药物的吸收、代谢会具有更多的特异性。特别对于低龄儿童，从最初的给药剂量、方案的制定，以及在用药后临床症状的观察，均应谨慎。检测机体内的内源性IFN－γ水平或许可以成为临床监测的一个重要指标。Sukhanov等［35］认为当结核病患者服药初期体内IFN－γ水平低于100pg／ml时，给予干扰素诱导因子Cycloferon，可提高体内IFN－γ水平，限制抗结核药物诱导的肝损害发生。这为预测和防治肝损害的发生提供了新的思路。

关于保肝药物的应用和应用时机尚无统一标准。常用保肝药物为：葡醛内酯、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁［含有游离巯基（－SH），具有还原性，可对抗脂质过氧化和清除氧自由基，能够降低肝细胞线粒体ATP酶的活性］、甘草酸二胺、联苯双酯和中药制剂等。根据我院的临床用药经验，许多医师并不主张预防性使用保肝药物，也不主张联合使用保肝药物。因为大多数保肝药物仍是经由肝脏代谢，且预防性用药并未能有效降低肝损害的发生率。在抗结核治疗过程中，出现的肝功能异常不一定都是抗结核药物的肝毒性所致，必须排除基础疾病的干扰。应排除原有肝胆疾病（如病毒性肝炎、肝硬化等）病情反复的可能，其次排除新近感染病毒性肝炎（如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等）可能，再次排除引起肝功能异常的其他诱因（如酗酒、合并使用其他肝毒性药物）可能。同时，不能忽视的是结核分枝杆菌也可通过微小肉芽肿的形式感染肝脏，引起肝功能异常，而这种肝功能异常是可以通过有效的抗结核治疗得到改善的［16］。需强调的是，根据肝炎症状来监测肝毒性是有局限性的，肝炎症状无特异性，容易受老年、酗酒、吸毒及精神因素等的影响。

综上所述，加强肝功能的监测，防范肝损害发生的危险因素，提高医生对肝损害发生的诊断意识，抗结核药物引起的肝损害是可控的。

［1］World Health Organization．Global tuberculosis control 2010．Geneva：World Health Organization，2011．

［2］Sharma SK．Antituberculosis drugs and hepatotoxicity．Infect Genet Evol，2004，4（2）：167－170．

［3］Devarbhavi H，Dierkhising R，Kremers WK，et al．Singlecenter experience with drug－induced liver injury from India：causes，outcome，prognosis，and predictors of mortality．Am J Gastroenterol，2010，105（11）：2396－2404．

［4］Steele MA，Burk RF，Des Prez RM．Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin．A meta－analysis．Chest，1991，99（2）：465－471．

［5］Awodele O，Akintonwa A，Osunkalu VO．Modulatory activity of antioxidants against the toxicity of rifampicin in vivo．Rev Inst Med Trop Sao Paulo，2010，52（1）：43－46．

［6］Agal S，Baijal R，Pramanik S，et al．Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity．J Gastroenterol Hepatol，2005，20（11）：1745－1752．

［7］Fernández－Villar A，Sopeña B，Fernández－Villar J，et al．The influence of risk factors on the severity of anti－tuberculosis drug－induced hepatotoxicity．Int J Tuberc Lung Dis，2004，8（12）：1499－1505．

［8］杨慧媛，宋育林，许建明，等．抗结核药物肝毒性研究现状及其存在的问题．安徽医药，2008，12（4）：289－292．

［9］李双初，何丙生，代秀萍，等．2H3R3E3Z3／4H3R3方案引起的药物性肝损害及其对抗结核效果的影响．中国防痨杂志，2008，30（1）：11－14．

［10］李键，王修齐，杨桂仙，等．药源性消化系统疾病．北京：科学出版社，2001：265－267．

［11］赵凤芹．抗结核药物诱导肝损伤的评价．国外医学呼吸系统分册，2003，23（6）：322－324．

［12］Saukkonen JJ，Cohn DL，Jasmer RM，et al．An official ATS statement：heap－totoxicity of antituberculosis therapy．Am J Respir Crit Care Med，2006，174（8）：935－952．

［13］Harada Y，Kawakami K，Koyama K，et al．Case of fatal liver failure due to anti－tuberculous therapy．Kekkaku，2007，82（9）：705－709．

［14］Van Hest R，Baars H，Kik S，et al．Hepatotoxicity of rifamp in pyrazinamide and isoniazid preventive therapy and tuberculosis treatment．Clin Infect Dis，2004，39（4）：488－496．

［15］Centers for Disease Control and Prevention（CDC）．Update：fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection，and revisions in American Thoracic Society／CDC recommendations－United States，2001．MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2001，50（34）：733－735．

［16］方毅敏，陈志成，潘四珍．异烟肼利福平吡嗪酰胺对结核病患者肝功能的影响．实用医学杂志，1997，13（9）：609－610．

［17］Schaberg T，Rebhan K，Lode H．Risk factors for side－effects of isoniazid，rifampin and pyrazinamide in patients hospitalized for pulmonary tuberculosis．Eur Respir J，1996，9（10）：2026－2030．

［18］ Wu JC，Lee SD，Yeh PF，et al．Isoniazid－rifampin－induced hepatitis in hepatitis B carriers．Gastroenterology，1990，98（2）：502－504．

［19］Yew WW，Leung CC．Antituberculosis drugs and hepatotoxicity．Respirology，2006，11（6）：699－707．

［20］Mitchell JR，Thorgeirsson UP，Black M，et al．Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators，possible relation to hydrazine metabolities．Clin Pharmacol Ther，1975，18（1）：70－79．

［21］Huang YS，Chem HD，Su WJ，et al．Polymorphism of the N－acetyltransferase 2gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug－induced hepatitis．Hepatology，2002，35（4）：883－889．

［22］Hussain Z，Kar P，Husain SA．Antituberculosis drug－induced hepatitis：risk factors，prevention and management．Indian J Exp Biol，2003，41（11）：1226－1232．

［23］Shakya R，Rao BS，Shrestha B．Incidence of hepatotoxicity due to antitubercular medicines and assessment of risk factors．Ann Pharmacother，2004，38（6）：1074－1079．

［24］Huang YS，Chern HD，Su WJ，et al．Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug－induced hepatitis．Hepatology，2003，37（4）：924－930．

［25］Roy B，Chowdhury A，Kundu S，et al．Increased risk of antituberculosis drug－induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S－transferaseM1‘null’mutation．J Gastroenterol Hepatol，2001，16（9）：1033－1037．

［26］Sharma SK，Balamurugan A，Saha PK，et al．Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during anti tuberculosis treatment．Am J Respir Crit Care Med，2002，166（7）：916－919．

［27］Desta Z，Soukhova NV，Flockhart DA．Inhibition of cytochrome P450（CYP450）isoforms by isoniazid：potent inhibition of CYP2C19and CYP3A．Antimicrob Agents Chemother，2001，45（2）：382－392．

［28］Rae JM，Johnson MD，Lippman ME，et al．Rifampin is a selective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes：studies with cDNA and oligonucleotide expression arrays．J Pharmacol Exp Ther，2001，299（3）：849－857．

［29］Nolan CM，Sandblom RE，Thummel KE，et al．Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis．Chest，1994，105（2）：408－411．

［30］Thummel KE，Lee CA，Kunze KL，et al．Oxidation of acetaminophen to N－acetyl－p－aminobenzoquinoneimine by human CYP3A4．Biochem Pharmacol，1993，45（8）：1563－1569．

［31］Chamorro JG，Castagnino JP，Musella RM，et al．Sex，ethnicity and slow acetylator profile are the major causes of hepatotoxicity induced by antituberculosis drugs．J Gastroenterol Hepatol，2013，28（2）：323－328．

［32］ Mansukhani S，Shah I．Hepatic dysfunction in children with tuberculosis on treatment with antituberculous therapy．Ann Hepatol，2012，11（1）：96－99．

［33］Lima Mde F，Melo HR．Hepatotoxicity induced by antituberculosis drugs among patients coinfected with HIV and tuberculosis．Cad Saude Publica，2012，28（4）：698－708．

［34］Marzuki OA，Fauzi AR，Ayoub S，et al．Prevalence and risk factors of anti－tuberculosis drug－induced hepatitis in Malaysia．Singapore Med，2008，49（9）：688－693．

［35］Sukhanov DS，Okovity SV，Demidik SN，et al．Relationship between the endogenous interferon IFN－gamma level and risk of hepatotoxic liver damage in tuberculosis patients．Eksp Klin Farmakol，2012，75（6）：40－43．

［36］Dossing M，Wilcke JT，Askgaard DS，et al．Liver injury during antituberculosis treatment：an 11－year study．Tuber Lung Dis，1996，77（4）：335－340．

［37］Shang P，Xia Y，Liu F，et al．Incidence，clinical features and impact on anti－tuberculosis treatment of anti－tuberculosis drug induced liver injury（ATLI）in China．PLoS One，2011，6（7）：e21836．

［38］Wu S，Xia Y，Lv X，et al．Effect of scheduled monitoring of liver function during anti－tuberculosis treatment in a retrospective cohort in China．BMC Public Health，2012，12：454．