糖尿病心肌纤维化的机制及干预

王刚，杨波

近年来，糖尿病发病率逐年增高趋势，最新数据显示，截至2012年中国糖尿病患者已达9240万，而糖尿病前期患者高达1.48亿，防控形势十分严峻[1]。最常见和严重的糖尿病并发症是结缔组织的过度积累（病理纤维化）[2,3]。有人认为心肌间质纤维化可能是糖尿病心肌病变的特征性病理改变[4]。糖尿病心肌病是一种特异性心肌病，也是糖尿病心肌病发展的终末阶段[5,6]。本文对糖尿病心肌纤维化的发病机制及干预措施作如下综述。

1 糖尿病心肌纤维化的发病机制

1.1高血糖高血糖症被认为是糖尿病心肌病的关键始动因素。高血糖持续时间和心肌纤维化的严重程度呈正相关[7]。高血糖通过加剧葡萄糖氧化和活性氧（ROS）在线粒体生成导致氧化应激增加，加剧DNA损伤从而加速细胞凋亡[8]。高血糖和高胰岛素血症通过心脏成纤维细胞刺激转化生长因子（TGF）的过度表达，导致纤维组织沉积和细胞外基质的合成[9]。

1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心肌纤维化的过程中发挥重要作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮是该系统的两种效应分子，前者通过血管紧张素受体介导刺激心肌成纤维细胞合成胶原，后者可通过Ⅰ型甾体类激素受体刺激成纤维细胞，致胶原合成增加，导致心肌细胞坏死和纤维化[10]。血管紧张素转换酶（ACE）催化AngⅠ转换成AngⅡ，后者与其受体结合后能产生强大的缩血管作用，AngⅡ调节致纤维化因子转化生长因子β1（TGF-β1）和内皮素（ET-1）及细胞外基质（ECM）表达，促进了心肌肥厚和纤维化[11]，使心室壁的顺应性降低，导致心室收缩及舒张功能不全。糖尿病大鼠研究表明，心肌局部血管紧张素水平增加，会使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶活性增加，ROS产生随之增加，引起心肌氧化损伤，加速心肌细胞和内皮细胞凋亡和坏死，导致心肌纤维化[12，13]。

1.3晚期糖基化终末产物（AGEs）AGEs是指蛋白质、核酸或脂质等与大分子物质的氨基在不需酶参与条件下，自发地与葡萄糖或其它还原糖的醛基或酮基反应所生成的稳定的共价加成物，糖尿病患者长期高血糖导致AGEs在体内过多蓄积，加重细胞内氧化应激从而导致细胞损伤[14]，被认为促进了动脉和心肌变硬、内皮功能障碍、动脉粥样硬化斑块的形成，增加了糖尿病患者细胞外蛋白（如胶原蛋白和弹性蛋白），AGEs交联积累[15]，促进心肌纤维化。

1.4细胞外基质（ECM）糖尿病可以诱导ECM的产生。已有证据表明ECM的改变与糖尿病心肌病的结构特征相关[16]。ECM的形态学紊乱直接关系到心脏功能的下降。广泛的心肌细胞坏死和收缩纤维被结缔组织取代都会导致心脏功能减低。即使轻微高血糖的糖尿病患者也可能出现心肌细胞肥大和心肌间质纤维化[16]。

1.5细胞因子异常生长因子，如转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）在糖尿病心肌纤维化的发病机制中扮演着重要角色。

1.5.1 TGF-β1 TGF-β1参与了心肌纤维化发生的早期过程。大量研究证实TGF-β1可能是各种内源性和外源性刺激引起正常组织纤维化发生的主要细胞因子[17]。TGF-β1参与体内形态发生、组织发育、基因表达及修复过程，高血糖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗等代谢紊乱均可刺激TGF-β1分泌。2型糖尿病大鼠左心室TGF-β1受体表达明显增加，可刺激胶原合成，并增加AngⅡ致纤维化作用。

1.5.2 CTGF 正常情况下，体内的CTGF表达很低或无表达。在1型和2型糖尿病模型的实验中，心脏CTGF mRNA水平表达显著增加[18]。心肌CTGF mRNA水平增加与心肌纤维化相关[19]。与TGF-β1相比，CTGF在生理状态下表达水平很低，作用范围也主要局限于结缔组织，具有特异性促纤维化作用。

1.5.3 VEGF 作为在生理和病理生理条件下新血管形成的主要介导物质，VEGF在血管形成过程中扮有重要角色[20]。糖尿病患者的ECM在组织中过度沉积使供氧减少，导致组织缺氧。VEGF表达下调可使ECM重塑的修复减弱[21]。目前研究表明，糖尿病小鼠心脏的VEGF表达下调，而纤维化因子（如TGF-β1，CTGF，collagen-1）表达上调。

1.5.4 TNF-α 心肌组织TNF-α在糖尿病患者体内表达明显增加，研究显示其参与了糖尿病心肌纤维化的发生发展。TNF-α可诱导原癌基因c-myc和c-fos mRNA表达，引起心肌间质胶原纤维堆积、胶原蛋白沉着和间质纤维化，导致心肌重构。

1.6 ET-1 ET最早由日本学者Yanagisawa等从猪主动脉内皮细胞上清液中分离出来。现已发现了三种内皮素，分别为ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1是对心血管起主要作用的物质。同时也是迄今所知最强的缩血管物质。研究发现糖尿病动物模型和糖尿病患者中血浆ET-1含量水平均升高[22]，而糖尿病心肌纤维化也与内皮素系统激活有关[23]。

2 治疗干预措施

糖尿病心肌纤维化主要发生在糖尿病心肌病晚期，早期主要表现为心肌细胞功能异常和心肌肥大[24]。积极干预能够有效减缓糖尿病心肌病的进展，推迟心肌纤维化的发生，降低糖尿病心血管发病率和死亡率。

2.1控制血糖血糖控制不佳可导致心血管病死亡率增加，糖化血红蛋白（HbA1c）水平每增加1%，心血管死亡率增加11%，因此控制血糖是糖尿病心肌病的一项基本治疗措施。节制饮食和体育锻炼不仅可提高胰岛素敏感性，而且是一种有效预防因肥胖加重心肌功能异常的辅助措施，同时还应给予患者包括胰岛素在内的降糖药物，使血糖迅速得到控制。研究显示糖尿病心肌病患者，经一年严格的血糖控制，心力衰竭发生率可下降29%[25]。

2.2血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂ARB ACEI可扩张冠状动脉，改善小血管功能，抑制心肌纤维化、减缓心肌重构，是心力衰竭治疗的基石，ARB抗心脏抗纤维化的作用与ACEI相似。国外研究发现ACEI和（或）ARB，治疗能降低糖尿病大鼠血浆TGF-β1水平[26]。

2.3他汀类药物国外研究发现，他汀类药物对RAAS系统的影响具有多效性，能够同时减少致纤维化因子TGF-β1和ET-1以及ECM的表达和分泌。研究显示瑞舒伐他汀可以降低TGF-β1的表达，减少ECM的主要成分胶原蛋白的合成，从而抑制糖尿病心肌病大鼠的心肌纤维化，阻碍糖尿病心肌纤维化的进展[27,28]。

2.4内皮素受体拮抗剂以波生坦为代表的ET受体拮抗剂可用于肺动脉高压患者的临床治疗。目前的研究表明，波生坦可抑制内皮素，减少TGF-β1、CTGF和胶原蛋白Ⅰ的表达，并提高VEGF的表达。这可能为糖尿病心肌纤维化提供一个有前景的治疗策略。

触发糖尿病心肌纤维化的确切分子机制尚未阐明，使疾病的治疗成为一项艰巨的任务。研究糖尿病心肌纤维化的相关机制，对于探寻糖尿病心肌纤维化的治疗靶点，预防和延续糖尿病心肌病具有重要意义。

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