胰腺实性-假乳头状肿瘤的临床病理学特征

乔东方 张智弘 范钦和 朱岩 张炜明 宋国新

胰腺实性-假乳头状肿瘤的临床病理学特征

乔东方 张智弘 范钦和 朱岩 张炜明 宋国新

胰腺实性-假乳头状肿瘤(solid-pseudopapillary neoplasms，SPN)是一种较少见的、组织发生未定的、低度恶性的肿瘤，发生率仅占胰腺外分泌肿瘤的1%～2%。本研究参照2010年第4版WHO消化系统肿瘤分类[1]分析21例SPN的临床病理特征，并复习相关文献，以提高对该肿瘤的认识。

一、材料与方法

1．材料：收集南京医科大学第一附属医院病理科和涟水县人民医院病理科2008年1月至2012年7月诊断为SPN石蜡包埋标本共21例。

2．方法：石蜡标本经切片、HE染色后光镜观察。采用免疫组织化学法检测α-1-抗胰蛋白酶、β-catenin、CD10、CD56、CgA、Ki-67、NSE、CKpan、PR、波形蛋白的表达。抗CKpan、PR、波形蛋白一抗为北京中杉金桥生物技术公司产品，其余一抗均为Dako公司产品。另对2例标本进行组织化学PAS染色，试剂盒为福州迈新生物技术公司产品。以出现棕黄色或棕褐色着色为阳性。α-1-抗胰蛋白酶、CD10、CgA、NSE、Syn、vimentin表达在胞质，β-catenin、Ki-67和PR表达在胞核，CD56、CKpan表达在胞膜。肿瘤细胞内弥漫分布或超过30%的肿瘤细胞着色判为阳性。

二、结果

1．临床资料：21例SPN患者中男性4例，女性17例，发病年龄12～56岁，平均35岁。本组患者均无胰腺炎和腹部外伤史。14例有临床症状，表现为上腹部饱胀不适及腹部隐痛、腹部肿块、恶心、呕吐等，2例伴有体重下降，其余5例无特殊症状，在体检时影像学检查发现。肿瘤位于胰头10例，胰体4例，胰体尾4例，胰尾3例。血清肿瘤标志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、CA125、CA19-9)均在正常范围内。

2．病理改变：大体见肿瘤多为圆形或椭圆形，直径3～10 cm，平均直径5.6 cm。肿瘤边界清楚，可见完整包膜。切面为不同比例混合的实性区和囊性区，囊内为灰红、灰黄絮状物及咖啡色液体。15例囊实性相间，4例以实性为主，2例以囊性为主。镜下见肿瘤边缘有纤维结缔组织形成的包膜围绕，实质由实性区、假乳头区以不同比例混合组成。实性区位于肿瘤包膜下，肿瘤细胞被玻璃样变性的间质纤维分隔呈片状及巢状排列(图1a)。瘤细胞中等大小，圆形或多角形，胞质嗜酸性或透明，胞核圆形或椭圆形，部分可见皱折或核沟，核分裂罕见。假乳头区位于实性区深部，瘤细胞多层围绕纤维血管轴心形成特征性的分支状假乳头(图1b)及类似“室管膜样”假菊形团结构(图1c)。肿瘤中央为囊性区，有出血、坏死，间质及纤维血管轴心灶区黏液样变性，出现泡沫样细胞及胆固醇结晶(图1d)。本组1例术中发现胃小弯及大网膜淋巴结肿大，送检淋巴结的镜下结构与体尾部肿瘤组织的结构完全相同。其余20例均未发现他处转移。

3．免疫表型：21例(100%)α-1-抗胰蛋白酶表达阳性，强度+～++；18例(85.7%)β-catenin阳性，强度+～++；14例(66.7%)CD10阳性，强度+；16例(76.2%)CD56阳性，强度+～++；18例(85.7%)PR阳性，强度+～++；16例(76.2%)Ki-67阳性，强度+；18例(85.7%)NSE阳性，强度+～++；15例(71.4%)Syn阳性，强度+～++；21例(100%)vimentin阳性，强度+～++；1例(4.8%)Ckpan阳性，强度+；CgA均阴性。

2例SPN行PAS染色，其中1例瘤组织内见少量玻璃样小体(图2)。

4．随访：19例获得随访，截止2013年6月，随访时间8～40个月，均未发现肿瘤复发和转移。术中发现淋巴结转移的患者术后未进行其他治疗，也未发现肿瘤复发和转移。

讨论目前关于SPN的组织起源和发病机制仍不十分清楚，曾有研究认为其来源于胚胎发生过程中与胰腺原基连接的生殖脊-卵巢原基相关细胞。现有研究认为其可能起源于胰腺胚胎多潜能干细胞[2]。新近电镜研究发现，SPN肿瘤细胞有两型：1型细胞具有大的卵圆形核，胞质内见短的颗粒状、网状片段，围绕脉管形成假乳头状结构；2型细胞具有特征性的“咖啡豆”样核的多形性，胞质澄清，线粒体肿胀并伴有嵴的破坏，可见脂质颗粒[3]。

虽然肿瘤显著性的性别及年龄分布提示其与激素相关，但未明确证实。长期使用激素类避孕剂的女性中仅有极少数发生SPN。Yu等[4]报道，62.5%的SPN患者感染HBV，提示HBV感染可能涉及SPN的发病机制，但也没有得到证实。现大多数学者均认为SPN发病机制是因为CTNNB1第3外显子(编码β-catenin)突变，导致β-catenin易位至细胞核，并形成β-catenin-Tcf/Lef复合物致转录因子活化，表现为β-catenin异常表达以及胞膜E-cadherin表达缺失[5]。最新研究报道，SPN因 CTNNB1第3外显子杂合子突变导致Wnt、Hedgehog和雄激素受体信号通路异常活化，表现为β-catenin、GLI2、AR在胞核强表达以及WIF-1在胞质强表达，E-cadherin在胞膜表达缺失[6]。本组β-catenin表达率高达85.7%。Gou等[7]研究3例家族性女性SPN，发现丝氨酸蛋白酶1(PRSS1)104位发生Leu变Val的突变，提示其发病可能有遗传因素参与。

SPN临床少见，好发于年轻女性，发病无明显种族倾向。本组女性占81.0%，平均年龄34.8岁。SPN通常在常规体检中偶然发现或肿瘤引起腹部不适及疼痛时才被发现。即使肿瘤位于胰头部，黄疸也很罕见。无相关的功能性外分泌综合征，肿瘤标记物如AFP、CEA、CA19-9、CA125和CA242大多在正常范围。超声及CT显示边界清楚的实性及囊性肿物，内无分隔，边缘可有钙化。增强CT显示肿瘤实性部分增强。国外文献报道，SPN的侵袭性与患者的年龄、肿瘤大小无相关性，但男性病例的肿瘤更具有侵袭性[8]。国内学者也发现有浸润和转移征象的病例全部为男性患者[9]。本组资料1例有转移者为女性儿童。

肿瘤通常为大的圆形囊实性肿物，多有包膜且与周围胰腺组织分界清楚，多发性肿瘤较少见。体积较大的肿瘤有时整个病灶几乎全为出血囊性变，以致被误认为假性囊肿。肿瘤壁可有钙化。肿瘤细胞呈实性排列并伴有不同程度的硬化间质，靠近中心部分有假乳头形成。在这两种排列方式中都可见到形态一致的多角状细胞围绕常有透明变的纤维血管轴心排列，形成类似于“室管膜样”菊形团结构，可见散在的小团泡沫样胞质的肿瘤细胞或由异物巨细胞环绕的胆固醇结晶。透明变的纤维结缔组织内可见灶性钙化甚至骨化。胞质嗜酸性或透明，有时可见到大小不等的淀粉酶消化后PAS阳性的嗜酸性小球，这些小球也可以位于细胞外。肿瘤细胞核圆形或卵圆形，常有核沟或凹陷，核分裂罕见，但在少数病例可见到非常明显的核分裂。转移性SPN仅有少量报道。常见的转移部位包括局部淋巴结、肝脏、腹膜及大网膜。本组1例女性患者出现了淋巴结的转移。免疫组化检查对SPN的诊断具有重要价值[10]。

SPN主要应与以下胰腺肿瘤鉴别：(1)胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PanNET)：SPN实性生长的特征与PanNET相似且均可表达Syn和CD56，然而后者常呈实性或微腺泡及小梁状结构，缺乏假乳头状结构及出血-退行性改变。SPN的 Claudin-5表达阳性率为100%，而PanNET不表达；SPD的CD99表达呈核旁点状聚集，而PanNET在细胞膜表达[11]。玻璃样小体是SPN的组织学特征之一，瘤细胞呈实性排列的胰腺肿瘤出现玻璃样小体应首先考虑SPN，此外还应括CD10和β-catenin表达、肿瘤较隐匿的浸润方式、出现胞质透明的瘤细胞以及核沟等特征[12]。(2)胰母细胞瘤：儿童的SPN主要应与胰母细胞瘤鉴别。胰母细胞瘤是儿童胰腺肿瘤中最常见一种，易发生转移，男性稍多，年龄常<10岁。胰母细胞瘤坏死显著，镜下为实性区和腺泡分化区，偶见内分泌分化，并具有特征性的鳞状小体。上皮细胞巢通常呈腺泡样排列，缺乏纤细的纤维血管轴心和假乳头结构，免疫组化示胰酶及上皮性标记物阳性而vimentin阴性。

以往绝大多数SPN被认为是一种良性肿瘤，但是最近研究发现，部分病例中肿瘤组织可直接浸润周围器官或发生转移，也有些病例出现明显的高级别恶性肿瘤转化、异型性增大以及核分裂象增多等特征，因此，第四版WHO分类中强调了所有SPN是低级别恶性肿瘤的观点，并且需要按照外分泌胰腺癌进行TNM分期。

SPN在治疗上应尽可能行手术切除。根据肿瘤部位选择不同术式，包括肿瘤单纯切除术、胰体尾切除术、胰体尾切除加脾切除术、胰十二指肠切除术、肿瘤切除加胰肠吻合术等[9、15]。患者预后一般较好。对无法手术切除的SPN行化疗和(或)放疗可使一部分患者获益。同时也应指出，由于肿瘤的生长缓慢，不进行其他治疗患者也可以长期存活[4、13-15]。

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2013-05-13)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.06.018

223400 江苏涟水，江苏省涟水县人民医院病理科(乔东方)；南京医科大学第一附属医院病理科(张智弘、范钦和、朱岩、张炜明、宋国新)

张智弘，Email: zhangzhih2001@aliyun.com