稀土铈在医学中的应用*

张 博 刘洪臣

铈是人体的必须微量元素，是镧系的稀土金属，发现于1803 年。铈为三价的金属离子，但其还可以具备四价的状态，因此较为特殊。铈虽然是被命名为稀土金属，但是其含量并不稀有，其含量甚至可以超过铅。铈以其丰富的含量以及独特的性质已经被提炼运用于玻璃制造业，火石生产业以及辐射屏蔽设备等方面。随着铈的大量应用，对于它的研究也不再拘泥于化方面。随着学者们对铈元素性能的研究，有学者发现其水溶性盐类可以进入细胞质发生作用[1]，同时其毒性较低使铈盐可以用于医疗领域[2]。随后随着铈在医疗领域的应用的研究不断深入，学者们发现铈不仅可以通过稳定底物不进行自我分解来刺激胰蛋白酶原转化成胰蛋白酶[3]，还可以通过调节钙调蛋白来促进创口的愈合[4]，同时可以有效的抑制肥大细胞脱颗粒，限制来自肥大细胞及嗜碱性粒细胞的组胺的释放，以及干扰细胞膜的ATP 酶泵来干扰外表皮在朗格汉斯细胞的作用[5，6]，因此铈可以运用于治疗特异性湿疹。同时由于铈的理化性能以及在钙依赖系统和细胞间的相互作用中发挥的作用，使其在烧伤、抗菌以及免疫调节等领域也受到了广泛的关注。下面我就将它在医疗领域中的应用作以综述。

1. 铈的抗菌作用

铈的抑菌性早在19 世纪晚期就已经被发现，第一个系统的分析铈抑菌活性的文章发表于1947年[7]，发现铈对于16 类种属细菌中39 个菌种有抑菌作用，其对于弱酸性的细菌敏感性最为明显，特别是假单胞菌种属。早期人们主要关注于铈的抑菌活性，但是对于其抑菌的机理却研究甚少。Badenko等研究铈溶胶对于大肠杆菌、金黄葡萄球菌、白色念珠菌的抑菌活性发现铈溶胶可以接触到细菌细胞的表面，其对于不同菌属的抑菌活性的差异与细菌表面结构有很大的关系[8]。Kuang Y 等发现纳米级的二氧化铈的抑菌作用并没有大体积的二氧化铈的抑菌作用好，但是其毒性却大于大体积的二氧化铈[9]。Pelletier DA 等发现革兰氏阴性菌大肠杆菌及沙雷菌和革兰氏阳性菌枯草杆菌的生长以及生存能力与铈氧化物颗粒的大小生长环境pH 值以及计量有较为密切关系[10]。黄雅钦等发现铈离子可以与明胶发生稳定的化学结合，并对金黄葡萄球菌具有很好的抑制作用[11，12]。由此可见铈的抑菌作用与其与细菌细胞的表面作用、其颗粒的大小以及其周围的理化微环境有关。由于铈盐抑菌活性的发现，大量学者开始着手将其抑菌活性应用于医疗领域。Cobrado 通过实验证实硝酸铈生物膜具有一定的抑菌作用，因此可以考虑用于中心静脉导管的防腐抑菌的外部涂层[13]。邹晓防等经过对50 例糖尿病足病例的研究发现：磺胺嘧啶铈能抑制糖尿病足创面细菌生长，促进创面愈合[14]。抑菌铈医疗领域一个重要的重要组成部分，有效的抑菌是很多治疗成败的关键，抗生素的应用使很多医疗问题得以解决，但是抗生素的应用同时也带来了很多的问题。铈是人体本身所需的微量元素，利用铈元素抑菌给医疗方面提供了一个新的思路。

2. 烧伤方面及免疫调节的应用

烧伤是一个全世界范围内死亡率很高的疾病，尤其是在发展中国家[15]。烧伤后的死亡可以分为早期死亡和晚期死亡。早期死亡大多伴随着大面积烧伤或者吸入性损伤的循环休克[16，17]。晚期死亡则是主要是由于感染以及免疫问题[18]。由此可见细菌及病毒的感染是烧伤一个不容忽视的并发症，也是致死的一个主要原因[19，20]。因此有效的抑菌是减少烧伤死亡率的一个直接有效的手段[21]。最早将铈应用于烧伤的是M onafo，他认为稀土金属铈含量丰富、易于提纯同时具有抑菌作用，因此可以用于治疗严重的烧伤患者。他将硝酸铈制作成膏状或水溶液处理烧伤创口，发现与硝酸盐或磺胺嘧啶银盐的处理方法相比铈盐的治疗更能被患者耐受，创口更容易接受自体皮片，而且铈盐的治疗使患者的死亡率比其银盐处理降低了近50%，同时发现创口的细菌无论从密度还是数量都有所降低，有效的降低了创口的感染率[22]。而后该机构又作了三次大样本量的运用硝酸铈- 磺胺嘧啶银治疗烧伤的研究，四份报告在铈盐抑菌性能以及降低死亡率方面结论相似[23-25]。有学者对于2006 年3 月到2009 年1 月的患者按照年龄、性别烧伤面积以及烧伤原因等进行筛选，最后对154 名患者进行硝酸铈- 磺胺嘧啶银以及磺胺嘧啶银治疗，发现两种治疗方式均能在美观以及功能方面达到满意的效果[26]。

铈可以有助于创口生成坚硬的类似于皮革一样的痂，这种硬痂就像绷带一样可以减小运动时产生的应力集中[27]；同时痂还可以有效的控制细菌的出入通路，这样就可以保证创口的清洁和健康，这种机制在植皮时对创口愈合的帮助显得尤为重要[28]。超过20%的机体表面烧伤导致系统性的毛细血管泄露会造成水肿，这可以简单的归咎于烧伤后与正常个体的离子交换不同相关。动物实验证明应用硝酸铈可以有效的预防水肿[29]。也有学者发现铈可以通过减少白血球活性以及大分子的泄露和烧伤后水肿来预防组织的坏死以及通过固定毒素的方式来预防烧伤后的炎症[30]。

铈盐除了具有直接的抗菌作用以外，其免疫调节机制同样可以预防烧伤后的败血症。铈可以维持人体T 细胞的细胞功能，例如产生IL- 2 以及促进IL- 2 配体的表达，这种效果可能归咎于免疫调节毒素的中和反应，铈使毒素脂蛋白发生了不可逆的变性反应，然后将其固定在痂中，避免其进入血液循环[31]。铈的氯化物可以通过抑制Ca2+/ M g2+依赖ATP 酶的活性以及嗜碱性粒细胞组胺的释放来干扰表皮朗格汉斯细胞的作用[5，6]。由于朗格汉斯细胞以及组胺释放在特应性湿疹发病过程中的作用，因此铈盐可以运用于治疗特应性湿疹。烧伤的预后与感染以及免疫调节有关，铈元素由于其免疫调节以及抑菌方面的生理活性可以有效的辅助烧伤预后相辅相成，由此使得铈盐在烧伤方面得到了一定的应用。

3. 抗肿瘤方面的应用

镧系金属的化合物有抗肿瘤方面的潜力[32]，铈盐被发现可以通过促进新陈代谢来产生抗癌作用。Palizban 等发现铈可以有效的抑制由转铁蛋白激活的细胞增殖的活性，因此一定浓度下的铈混合物可以有效的抑制癌细胞的增殖和生长[33]。铈的氧化物由于其抗氧化的特性，在药理应用方面有着惊人的潜力。铈的氧化还原反应可以有效的降低超氧化物歧化酶以及过氧化氢酶产生的细胞内有害反应，铈还可以抵抗可能诱发癌症以及神经退行性变的与氧化应激有关的慢性炎症及药理作用[34]，Biba F 等也发现铈化合物Ce(phen)2(H2O)Cl3在较低浓度下就可以对于人体癌细胞的增殖有较强的抑制作用[35]。含有香豆素的铈复合物诱导药不仅具有抗菌抗凝血的功能，而且具有细胞毒性作用，并已经被运用于恶性肿瘤的治疗[36]。黄胜等研制的种白屈氨酸铈配合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，其抑制程度与配合物浓度呈正相关[37]。肿瘤细胞的增殖是肿瘤病发的一个重要因素，通过以上文献可以看出铈可以有效抑制肿瘤细胞的增殖，因此给抗肿瘤药物的研发提供了一个新的思路。

4. 在口腔医学中的应用

W eqehaupt FJ 等应用氯化铈处理人体牙质标本，发现氯化铈可以提高牙质的抗腐蚀性能[38]。随后该学者又利用氯化铈、氟化胺处理人体牙质标本并结合激光照射，发现氯化铈和氟化胺处理牙质可以明显提高牙质的抗腐蚀性，激光并没有任何附加的帮助[39]。口腔是一个有菌的环境，细菌可能会诱发龋齿、牙周炎症以及粘膜疾患的发生。葡糖基转移酶是变形链球菌合成的重要致龋因子，由它催化的合成胞外葡聚糖的过程对于变形链球菌在牙面形成菌斑及此后龋病的发生至关重要[40]。李鸣宇等研究发现铈对于葡萄糖基转移酶和口腔主要致龋菌的粘附有一定的影响作用，从理论上为铈的防龋应用提供了依据[41]。金晖等发现镧、铈、氟的复合物有较强的抗酸作用，可以有效的预防根面龋的发生[42]，同时金辉等还利用含有镧、铈、氟的脱矿液，在体外模拟口腔pH 循环变化的环境对离体人牙根面进行抑制脱钙的实验研究，并采用化学及能谱分析手段对其脱钙作用进行定量分析，发现三种微量元素对根面均有明显的抑制脱钙的作用。有学者也发现镧、铈、氟联合应用将大大提升单独使用镧对于口腔根面龋的预防作用[43]。于静等发现300μg/ m l 浓度的硝酸铈药剂对于根管内的粪球菌无抑制作用，说明硝酸铈的抑菌活性具有选择性，并且与稀土浓度、配置时间等相关，但对于稀土铈盐抑菌作用的剂量效应关系还需要深入研究，进一步明确其抑菌效果[44]。口腔环境复杂，而多种疾病与细菌相关联，铈元素的抑菌活性已经得到证实，但对于口腔主要致病菌的抑菌作用却少有报道，研究铈元素与口腔主要致病菌之间的关系，可以为口腔疾患的预防与治疗提供新的思路。

5. 小结与展望

铈作为镧系的稀土金属，其抗菌性、免疫调节性以及抗肿瘤性等方面的作用已经被研究很长的时间且已经被用于一些医药行业。细菌感染以及抗生素的滥用一直以来都是威胁人类生存的问题。研发自身抑菌材料，可以缓解因为滥用抗生素而引发的不良后果。铈盐抗菌性能以及免疫调节的作用又使其运用到了烧伤的治疗当中，并且有资料显示可以降低烧伤的病死率[22]。铈盐在肿瘤抑制中的作用也越来越受到重视，研制基于稀土金属盐类的抗肿瘤药物也成为现今的热点。

稀土铈的特性越来越受到大家的重视，但是对于稀土铈抑菌作用的剂量效应关系以及稀土铈的毒性问题目前仍需要进一步的研究。

稀土金属的利用给我们解决现有医学问题提供了一些新的契机，然而对于其许多的作用机制并没有完全研究清楚，需要我们进一步的研究。我国是稀土资源丰富的大国，有着大量可利用的资源，稀土金属有着良好的前景，利用好可利用的资源使稀土金属发挥出更好的应用水平将成为我们下一步研究的热点。

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