慢性淋巴细胞白血病伴中枢神经系统浸润1例并文献复习

周雯雯 牛小青 王 昭

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老年人常见的白血病，特征是表达CD5和CD23的单克隆小B细胞在骨髓及外周血中增殖和积累，中位发病年龄为65岁，男∶女为2：1，中位生存期为6年［1］；临床上可累及淋巴结、脾、肝，甚至于皮肤、肺、肾或胃肠组织，感染是最常见的并发症。CLL浸润中枢神经系统（CNS）的报道较少，以CNS症状为首发表现者更为少见，由于CLL浸润CNS的表现不特异，老年患者又易并发其他中枢神经系统疾病，如颅内感染、脑血管疾病及中毒代谢性脑病等，易造成误诊而延误治疗。关于CLL浸润CNS的发病情况、诊治方法及预后文献报道不一。本研究报道1例首发表现为头晕、复视、肢体无力CLL患者的诊治经过并复习相关文献。

1 材料与方法

1.1 临床资料

患者男性，67岁，2009年4月因头晕就诊当地医院，诊断为脑梗塞，给予相应治疗无好转，并逐渐出现左侧肢体无力、复视，血常规显示白细胞及淋巴细胞比例增高。2009年6月12日因呕吐、意识淡漠就诊本院，入院查体。T 36.5℃，神智恍惚，问话不答，全身浅表淋巴结无肿大，双侧眼球水平震颤，颈软，心、肺、腹部无阳性体征，左侧肢体肌力Ⅳ级，共济运动不能完成，双侧巴氏征阳性。血常规示白细胞28×109/L，淋巴细胞19×109/L，血红蛋白102 g/L，血小板205×109/L；骨髓增生明显活跃，粒、红系增生减低，成熟淋巴细胞比率78%，巨核细胞系正常（图1A）；骨髓流式细胞分析显示淋巴区域细胞86.5%，原始区域细胞1%，CD5 49.7%，CD10（-），CD19 79.4%，CD20 75.9%，CD22 71.3%，CD23 61.9%，FMC 4.5%，CD5（+）CD19（+）CD23（+）细胞39.75%。IgA、IgM减低，乳酸脱氢酶正常，胸片及腹部B超未见异常，诊断为慢性淋巴细胞白血病Rai 0期。脑脊液检查显示压力1.76 kPa，潘氏试验为阴性反应，白细胞48×106/L，单个核细胞80%，多核细胞20%，糖1.96 mmol/L，氯化物118 mmol/L，蛋白342 mg/L，未发现感染证据。头颅MRI示胼胝体及邻近室管膜可见结节样异常信号（图2A）。结合病史诊断为白血病CNS浸润。

图1 骨髓及脑脊液中细胞形态学改变 （瑞氏姬姆萨染色×100）Figure1 Bone marrow and cerebrospinal fluid morphologic findings

图2 鞘内化疗前后头颅MRI改变Figure2 MRI scans of brain before and after intrathecal chemotherapy

1.2 方法

治疗采用鞘内注射甲氨蝶呤10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg，共5次，静脉滴注氟达拉滨50 mg/d，3 d，共2个疗程。

2 结果

入院后经鞘内注射2次，CNS症状消失，复查脑脊液正常，头颅MRI显示胼胝体区病灶明显减小（图2B），予氟达拉滨全身化疗1个疗程后血常规显示白细胞7.6×109/L，淋巴细胞93%，血红蛋白88 g/L，血小板139×109/L，患者自动出院。2009年8月14日再次入院复查血常规提示白细胞34×109/L，淋巴细胞29×109/L，幼稚细胞2%，血红蛋白92 g/L，血小板71×109/L；骨髓增生明显活跃，可见36%幼稚淋巴细胞（图1B），胞体大，形态不规则，胞浆丰富、呈蓝色，可见1～3个蓝色核仁，成熟淋巴细胞40%；染色体核型为46XY，add（14）（q32）；复查脑脊液提示白细胞355×106/L，单个核细胞95%，多核细胞5%，涂片见大量幼稚细胞，形态与骨髓幼稚细胞相似（图1C）；免疫分型CD5（+）6.9%，CD19（+）8.3%，CD20（+）73%，HLA-DR 95%；头颅MRI提示原有病灶增大。再次给予鞘内注射3次及氟达拉滨化疗1个疗程后患者脑脊液及血常规短暂改善，随后出现下颌部麻木、双侧颈部多发淋巴结进行性肿大，外周血白细胞6×109/L，淋巴细胞79×109/L，血红蛋白79 g/L，血小板24×109/L，结合骨髓细胞形态变化，考虑转化为Richter综合征，但患者拒绝进一步检查及治疗自动出院，出院后采取支持、对症治疗，于2010年1月死亡。

3 讨论

CNS浸润是急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的常见并发症，涉及CLL浸润CNS方面的研究较少，发病率尚不清楚，常认为非常少见，文献多为个案报道。Bower等［2］报道了962例CLL患者生前11.3%出现神经系统并发症，白血病直接浸润仅0.8%，其余为感染和治疗相关性疾病；然而在有限的大系列尸解研究中发现CLL浸润CNS实际上相当常见，可达8%～71%［3-5］，包括脑实质、软脑膜及硬脑膜浸润，仅0.8%病例生前无症状，有症状者约1%，这种现象表明CLL累及CNS可无症状表现或者对这种并发症认识不足。

CLL浸润CNS的高危因素尚不清楚，以往认为主要发生在疾病晚期或疾病变异时，如幼淋变、Richter综合征或急淋变，但也常有发生在疾病早期的报道。Moazzam等［6］回顾性分析了80例生前发生CNS浸润症状的CLL病例，发现Rai 0～Ⅱ期者占48.8%，约1/4处于Rai 0期（18/80例），而且CNS症状常为CLL的首发表现，虽机制不明，但提示CNS浸润与Rai分期无明确相关性，同时也未发现与年龄、性别、疾病变异明确相关。有研究发现CLL合并颅内感染时易出现CNS浸润，原因可能为感染导致脑脊液中基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）升高，后者通过降解细胞外基质使瘤细胞较易通过血脑屏障［7］。Kalac等［8］报道了1例CLL合并神经型布氏杆菌病同时出现CNS浸润病例。Miller等［9］报道了1例发生CNS浸润的CLL病例其B细胞过表达CD11c。由于CD11c是与细胞黏附有关的标志，推测CNS受累或与CD11c的表达有关，但这一结果未得到其他研究证实。

CLL浸润CNS的表现多种多样并无特异性，包括头痛、急慢性精神异常、颅神经麻痹、肢体无力、共济失调等，易与其他神经系统疾病混淆，而且症状可隐袭出现，早期不易察觉。目前无特异的诊断方法，一般包括脑脊液细胞学及影像学检查，但均存在局限性，尚未发现特异的肿瘤标志物。由于CLL患者易合并CNS感染以及许多其他疾病均可导致脑脊液中淋巴细胞反应性增生，单靠脑脊液细胞形态学检查难以区分反应性淋巴细胞和克隆性小淋巴细胞，脑脊液流式细胞检测有助于区分良恶性克隆，研究显示流式细胞技术和形态学结合可使瘤细胞检出率提高50%～75%［10，11］。也有报道［12］采用PCR技术检测脑脊液IgH基因重排，但结果易受假阴性干扰。影像学可表现为弥漫性软脑膜薄层浸润、结节生长、斑块样沉积及脑实质浸润，但敏感性及特异性不高，仅不足1/3的病例发生影像学异常［6］。

目前尚无针对CLL浸润CNS的标准治疗方案，多采用鞘内化疗，包括甲氨蝶呤和阿糖胞苷及地塞米松，大部分病例可获得症状及脑脊液缓解，有一些病例最初有效但很快发生耐药，少数无效；放疗也是有效措施，用于脑实质浸润病例效果较好。Moazzam等［6］总结了单用鞘内化疗或放疗或两者联合应用的长期缓解率，鞘内化疗为76%，放疗为69%，两者联合应用为87.7%，各组间无显著性差异；而有些报道认为单用鞘内化疗即可取得明显的效果［5，12-14］，考虑到放疗的不良反应，认为可将放疗推迟到其他治疗无效后应用。全身化疗的作用文献报道不一，通常是配合鞘内化疗和放疗，常用药物为氟达拉滨、美罗华、环磷酰胺、长春新碱及激素。Moazzam等［6］总结的单用全身化疗7例病例中，仅2例获得神经症状改善，而在接受鞘注和放疗未加全身化疗的12例病例中，83.3%（10/12）获得改善，提示全身化疗并不能控制CNS疾病进展；但Hanse等［15］总结5例CNS受累的长期生存病例中，4例在鞘内注射和放疗后脑脊液中仍存在白血病细胞，而这4例进行全身化疗获得长期生存，因此认为控制全身疾病在CNS浸润的治疗中起重要作用，虽然其所用的药物无一能较好通过血脑屏障，分析原因可能是蛛网膜腔和神经根周围缺乏血脑屏障，以及白血病干扰了屏障作用。对上述治疗无效或耐药的病例目前尚无较好方法，但有一些新的尝试，如达沙替尼是一种针对BCR/ABL和Scr家族激酶的抑制剂，因其可通过血脑屏障。Russwurm等［16］采用达沙替尼治疗1例全身和鞘内化疗后复发的CNS受累的CLL病例取得了长期缓解。

CNS受累患者如不治疗均迅速恶化死亡。Cramer等［5］分析尸解病例发现有CNS浸润的病例比未浸润的病例发生器官衰竭的比例明显增高。经治疗的患者虽然有一些长期生存病例报道，但与未合并CNS浸润患者相比预后差，平均生存期3.79年［6］，而后者约6年。

本例CLL患者发病时处于Rai 0期，因CNS症状作为首发表现而误诊为脑梗塞，由于对这种并发症认识不足在初次腰穿时未行脑脊液流式细胞分析，但根据患者无感染证据以及对鞘内化疗的极好效果（包括症状、脑脊液及MRI明显改善）支持CNS浸润诊断；虽然本例也加用了氟达拉滨全身化疗，但病情仍迅速进展，结合患者出现多发淋巴结进行性肿大以及骨髓和脑脊液中的细胞形态学及免疫学变化，考虑向Richter综合征转化，但未获得淋巴结病理结果。

总之，有CNS浸润症状的CLL虽不常见，一旦发生预后极差，因此对出现神经系统症状者应及时进行相关鉴别诊断，早期有效地治疗是长期缓解的关键；并应进一步探讨CNS浸润的原因、探索特异的诊断方法以及有效的治疗方案。

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