术前辅助放化疗加根治性子宫切除术治疗ⅠB2～ⅡA期宫颈癌50例临床分析

马耀梅 赵桂玲 祁 冀 孙培松 刘彩艳 薛凤霞

FIGOⅠB2～ⅡA期浸润型宫颈癌的标准治疗方式为根治性子宫切除术加盆腔淋巴结切除术，也可为以铂类药物为基础的同步放化疗［1］。但是无论何种治疗方式，FIGOⅠB2～ⅡA期浸润型宫颈癌的局部和远处的复发控制均不满意，据FIGO2005年的统计，5年生存率为73.4%～75.7%［2］。为提高生存率以及尽量减少并发症，应该寻找最适合患者的治疗方式—针对每个患者疾病特点的个体化治疗，而不是每个患者均用相同的治疗方式。最近一些研究尝试多种模式治疗局部晚期宫颈癌，结果显示生存率和无瘤生存率均获益［3-6］。宫颈癌的标准化治疗受到了挑战。多模式的治疗方式包括新辅助化疗，新辅助放疗以及新辅助放化疗后行根治性子宫切除术。本研究对FIGOⅠB2～ⅡA期宫颈癌患者采取了阴道盒消瘤治疗加新辅助化疗后行广泛子宫切除术，观察近期和远期效果。

1 材料与方法

1.1 材料

回顾性总结了2006年6月至2010年6月间在天津市中心妇产科医院治疗的FIGOⅠB2～ⅡA期所有术前辅助放化疗然后行根治性子宫切除术的宫颈癌患者的病例资料。

1.2 方法

所有患者经过两位妇科肿瘤高级医师检查并做宫颈活检证实。所有患者先行192Ir后装阴道盒消瘤治疗2次，间隔3～5天，设参照点为源旁1 cm，总剂量20～24 Gy。同时进行1个疗程化疗，药物为博来霉素、长春新碱和顺铂。

放化疗结束3周后，重新对患者进行临床评估。所有患者由之前的两位妇科肿瘤医生复查妇科情况。若ⅠB2期患者治疗后肿瘤比治疗前明显缩小，并且肿瘤大小＜4 cm，ⅡA期患者穹窿病灶累及部分明显变软，说明治疗有效，行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。若肿瘤无明显缩小，穹窿病灶无明显改善，患者进入全程同步放化疗。

根治性子宫切除术后，根据本院治疗中心的惯例，病理中含有下列高危因素的需要做术后辅助放化疗，包括盆腔淋巴结转移、切缘阳性或者宫旁转移。若含有下列两个高危因素以上需要做术后辅助放疗，包括宫颈深部间质浸润（浸润深度超过宫颈壁的1/2），淋巴脉管瘤栓，肿瘤大小≥4 cm。

1.3 随访

从手术后2个月开始随访，第1年和第2年每3个月随访1次，第3年至第5年每半年随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括全身检查和妇科检查以及阴道断端的巴氏涂片和血SCC测定。有可疑复发或特殊情况行MRI或CT扫描。无瘤生存率为从手术日开始计算到复发时间或者最后1次随访时间，生存率为从确诊时间到死亡时间或最后1次随访时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。对照组间变量的差异使用χ2检验和Fisher's确切分析法。中位生存时间和生存曲线由Kaplan-Meier法生成。

2 结果

2.1 一般情况

共有50例FIGOⅠB2～ⅡA期患者术前行PVB 1个疗程化疗以及阴道盒消瘤治疗后行根治性子宫切除术+盆腔淋巴切除术。患者平均年龄43.8（29～71）岁。宫颈鳞状细胞癌37例（74%），宫颈腺癌9例（18%），宫颈腺鳞癌2例，宫颈肉瘤2例。其中ⅠB2期33例，ⅡA期17例。组织学分型高分化9例，中分化21例，低分化20例。中位随访时间为43个月（24～72个月）

2.2 手术情况

所有患者行根治性子宫切除术（Piver typeⅢ）和盆腔淋巴结切除术。其中宫颈腺癌9例、宫颈鳞癌16例（年龄＞40岁）和宫颈肉瘤2例加双侧附件切除术。21例宫颈鳞癌患者行卵巢悬吊术。盆腔淋巴结切除术包括髂总淋巴结、髂外淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结、腹股沟淋巴结。

术前放化疗至手术的平均时间为25.8（15～50）天。平均手术时间为195（110～285）min，术中平均出血量为583（200～1 400）mL。28%（14/50）术中出血量超过800 mL需要输血。对术中和术后并发症进行详细统计：4例患者发生尿储留（术后14天拔除尿管后残余尿＞100 mL），2例患者发生血栓性静脉炎。3例术后复发率6%（体温＞38°C超过48 h），平均住院日为7天。

术后病理结果示（表1），43例患者辅助放化疗后可见残留肿瘤，其中宫颈98%（42/43），阴道2%（1/43）。盆腔淋巴结转移12例（24%），宫旁浸润2例（4%）。

表1 50例浸润性宫颈癌手术病理结果Table1 Pathological results of 50 cases of invasive cervical cancer

2.3 术后辅助治疗

13例（26%）患者发生盆腔淋巴结转移，宫旁浸润和切缘阳性的患者接受了辅助放化疗。手术后4～6周开始给予盆腔外照射治疗，标准放射野，放射剂量为40 Gy。6例患者给予顺铂50 mg/m2和5-氟尿嘧啶60 mg/m2（每个疗程5天），21天为1个疗程。5例患者给予泰素和卡铂，2例患者给予多西泰素和卡铂，4～6个疗程。

另外13例患者接受了盆腔外照射治疗。自手术至放疗的中位时间为40（30～46）天。标准放射野，平均放疗剂量为40（30～50）Gy。其中1例（2%）患者因为阴道切缘阳性追加照射，总剂量50 Gy。2例（4%）患者因为髂总动脉旁淋巴阳性行延伸野放射治疗。

2.4 晚期并发症

术后2个月以上发生的并发症为晚期并发症。4%（2/50）患者发生3～4度骨髓抑制，均为术后追加放化疗的患者。2%（1/50）患者发生放射性膀胱炎和放射性直肠炎，2%（1/50）患者发生输尿管肾盂积水。6%发生淋巴水肿（3/50），4%（2/50）阴道狭窄。

2.5 随访结果

自2006年6月至2012年6月，中位随访时间为43（24～72）个月。所有患者随访时间超过2年，其中74%（37/50）的患者随访时间超过3年。随访过程中5例患者复发，全部死亡。其余随访患者复查均正常。3年生存率为90%，无瘤生存率为90%。

图1 50例ⅠB2～ⅡA期宫颈癌无瘤生存率和总生存率的Kaplan-Meier曲线Figure1 Disease-free survival and overall survival of 50 cases of stageⅠB2-ⅡA cervical cancer patients

3 讨论

早期浸润型宫颈癌单纯手术治疗即可达到根治，治疗有效且并发症少。而FIGOⅠB2～ⅣA期宫颈癌，也称为局部进展期宫颈癌，行同步放化疗后患者卵巢功能下降，阴道狭窄以及放射性直肠炎膀胱炎等严重影响患者的生存质量，而直接行根治性子宫切除术，术后需要继续放化疗的病患比例较高。最近许多肿瘤中心尝试不同的治疗策略以提高局部控制率和改善生存质量，如术前应用新辅助化疗、新辅助放疗和新辅助放化疗，然后行根治性子宫切除术，术前辅助放化疗在提高局控率和生存率方面已经取得非常满意的结果［3-8］。

3.1 提高生存率

本研究尝试用联合三种方法的治疗模式，包括放射治疗、化疗和手术来治疗宫颈癌ⅠB2～ⅡA期患者，希望能够提高生存率和无瘤生存率以及减少术后辅助治疗的机会来降低并发症的发生率。本研究结果还是非常令人鼓舞的，患者3年生存率和无瘤生存率均为90%。Ferrandina等［3］报道的ⅠB2～Ⅱ期5年的局控率为93%，远期转移控制率为91.5%，其研究中也是术前应用了辅助放化疗，其中术前盆腔外照射治疗40 Gy。

宫颈浸润癌FIGOⅠB2～Ⅱ期的患者同步放化疗和手术效果相当，生存率无显著性差异［1］。Landoni等［1］报道的Ⅲ期随机对照临床研究中两种方式治疗后复发率均为16%。本研究数据为10%。考虑到本组部分患者随访的时间不足5年，此数据可能略差。但多数研究发现88%的局部进展型宫颈癌患者一般在随访2年内复发［3，9］，而本组所有的患者随访均超过2年，而且74%的患者随访超过3年。

3.2 并发症

Landoni等［1］报道同步放化疗后晚期并发症为16%，而手术加辅助放疗后并发症为29%。ⅠB2期的患者，84%均有高危因素需要辅助放疗。而在本研究中（ⅠB2和ⅡA期）仅50%的患者手术后需要辅助治疗。可能术前的辅助放化疗减少了术后需要治疗的高危因素。本研究中包括1个疗程的PVB化疗和阴道盒内照射消瘤治疗20～24 Gy，不良反应作用较少。

3.3 术前辅助治疗

术前的阴道盒放疗，起到很好的降低肿瘤负荷的作用。瘤体缩小，穹窿受累改善，使手术的难度有所下降，提升了切净率，并且使术后高危因素减少，也就减少了辅助治疗的机会，随之减少远期并发症的发生率。术前治疗距手术的平均时间为25天，并不延误治疗的时机。而阴道盒的放疗剂量小，对机体的损伤小，发生并发症的概率也低。

胡金龙等［10］比较分析术前接受新辅助化疗联合腔内放疗、单纯新辅助化疗或单纯腔内放疗3种新辅助治疗方式的ⅠB2期和ⅡA2期宫颈癌患者的临床效果，5年无瘤生存率和5年总生存率均无差异，但是化疗联合放疗组患者中宫颈间质浸润深度＞1/2的比例明显低于化疗组，淋巴结转移阳性的比例明显低于放疗组，无其他术后危险因素的比例明显高于化疗组，新辅助治疗联合手术治疗后无其他术后危险因素的患者预后较好。李凤霜等［11］对ⅠB2期和ⅡA2期宫颈癌患者的研究提示，术前给予20～30 Gy腔内放疗，有效率达94.7%，5年OS为80%，术前腔内放疗与直接手术相比局部控制率较高，但并未提高生存率。

一项最新的局部进展期宫颈癌根治术前应用放化疗和单纯化疗的对比研究中，在宫颈癌灶＜5 cm组，新辅助放化疗组较新辅助化疗组显著提高了患者的3年总生存率和无瘤生存率［12］。有研究［13］显示，ⅠB2期和ⅡB期患者术前应用紫杉醇+顺铂的新辅助化疗反应率达到86.5%，术后淋巴脉管浸润和宫颈深部间质浸润的发生率明显低于对照组。随访2年的总生存率和无瘤生存率明显高于对照组。Yin等［14］的研究得出了相同的结论。

3.4 手术

对于局部进展期宫颈癌，手术可以控制局部复发，改善预后以及得到重要的病理信息，提供指导术后辅助治疗的依据［8，15-16］。术后病理不同于术前，其提供了一个全面详细的肿瘤在盆腔的分布状况，可以有目的地指导术后的辅助治疗。

本研究作为回顾性的分析，样本量较少，随访时间短，但提示新辅助化疗联合腔内放疗后行根治性子宫切除术可以获得满意的生存率，接受术后辅助放化疗的比例不高，可能间接减少因放疗带来的并发症，提高患者的生存质量，有可能作为ⅠB2期和ⅡA2期宫颈癌的有效治疗手段，但有待进一步大规模前瞻性随机对照研究的证实。

1 Landoni F,Maneo A,Colombo A,et al.Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer[J].Lancet,1997,350(9077):535-540.

2 Quinn MA,Benedet JL,Odicino F,et al.Carcinoma of the cervix uteri.FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer[J].Int J Gynaecol Obstet,2006,95(Suppl1):S43-S103.

3 Ferrandina G,Legge F,Fagotti A,et al.Preoperative concomitant chemoradiotherapy in locally advanced cervical cancer:safety,outcome,and prognostic measures[J].Gynecol Oncol,2007,107(1 Suppl 1):S127-S132.

4 Ngô C,Alran S,Plancher C,et al.Outcome in early cervical cancer following pre-operative low dose rate brachytherapy:a ten-year follow up of 257 patients treated at a single institution[J].Gynecol Oncol,2011,123(2):248-252.

5 Ferrandina G,Margariti PA,Smaniotto D,et al.Long-term analysis of clinical outcome and complications in locally advanced cervical cancer patients administered concomitant chemoradiation followed by radical surgery[J].Gynecol Oncol,2010,119(3):404-410.

6 Classe JM,Rauch P,Rodier JF,et al.Surgery after concurrent chemoradiotherapy and brachytherapy for the treatment of advanced cervical cancer:morbidity and outcome:results of a multicenter study of the GCCLCC(Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer)[J].Gynecol Oncol,2006,102(2):523-529.

7 Motton S,Houvenaeghel G,Delannes M,et al.Results of surgery after concurrent chemoradiotherapy in advanced cervicalcancer:comparison of extended hysterectomy and extrafascial hysterectomy[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(2):268-275.

8 Touboul C,Uzan C,Mauguen A,et al.Prognostic factors and morbidities after completion surgery in patients undergoing initial chemoradiation therapy for locally advanced cervical cancer[J].Oncologist,2010,15(4):405-415.

9 Houvenaeghel G,Lelievre L,Gonzague-Casabianca L,et al.Long-term survival after concomitant chemoradiotherapy prior to surgery in advanced cervical carcinoma[J].Gynecol Oncol,2006,100(2):338-343.

10 胡金龙,吴令英,李 宁,等.Ib2期和Ⅱa2期子宫颈癌新辅助治疗方式的比较分析[J].中华妇产科杂志,2012,47(6):452-457.

11 李凤霜,吴玉梅,孔为民.等.Ib2 IIa期子宫颈癌腔内放疗加手术与单纯手术治疗的临床对比分析[J].中国肿瘤临床,2008,35(14):797-800.

12 Wei LC,Wang N,Shi M,et al.Clinical outcome observation of preoperative concurrent chemoradiotherapy/radiotherapy alone in 174 Chinesepatients with local advanced cervical carcinoma[J].Onco Targets Ther,2013,6:67-74.

13 Huang X,Lan C,Huang H,et al.Neoadjuvant docetaxel combined with cisplatin and followed by radical surgery for the treatment of locally advanced(stage IB2-IIB)cervical cancer:preliminary results of a single-institution experience[J].Expert Opin Pharmacother,2011,12(2):165-173.

14 Yin M,Zhao F,Lou G,et al.The long-term efficacy of neoadjuvantchemotherapy followed by radicalhysterectomy compared with radical surgery alone or concurrent chemoradiotherapy on locally advanced-stage cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(1):92-99.

15 Keys HM,Bundy BN,Stehman FB,et al.Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma:a randomizedtrial of the Gynecologic Oncology Group[J].Gynecol Oncol,2003,89(3):343-353.

16 Houvenaeghel G,Lelievre L,Buttarelli M,et al.Contribution of surgery in patients with bulky residual disease after chemoradiation for advanced cervicalcarcinoma[J].Eur J Surg Oncol,2007,33(4):498-503.