三维适形放疗联合培美曲塞同期化疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究

张明云 韩立杰 李兴德 杜娟 朱中诚 朱红

·临床研究·

三维适形放疗联合培美曲塞同期化疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究

张明云 韩立杰 李兴德 杜娟 朱中诚 朱红

晚期非小细胞肺癌;培美曲塞;化学治疗;放射治疗

肺癌是癌症死亡的第一病因，而其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%以上。绝大多数非小细胞肺癌患者在初次确诊时即已进入中晚期，放化疗是主要的治疗手段［1］。目前，应用化疗治疗晚期NSCLC已经进入平台期，多项临床实验结果证实同步放化疗优于序贯放化疗，更优于单纯化疗［2］。为了进一步提高晚期NSCLC的治疗效果，我院收治的36例NSCLC患者为研究对象，采用培美曲塞化疗联合放疗的治疗方案，疗效和安全性均令人满意，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月至2011年6月我院收治的36例晚期NSCLC患者。其中男30例，女6例;年龄25～72岁，平均年龄(56.2±6.7)岁;ⅢB期28例，Ⅳ期8例;腺癌29例，鳞癌7例;初治25例，复治11例;合并高血压16例，合并糖尿病10例。入选标准:经病理学或细胞学检查证实的不能手术切除的晚期NSCLC，有客观可测量的肿瘤病灶。KPS评分≥70分，预计生存期≥3个月。血常规、肝肾功能等正常，既往未用过化疗或近期用过不超过2个方案的化疗，签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 化学治疗:患者入院确诊后，采用培美曲塞500 mg/m2每3周重复，在培美曲塞治疗过程中给予补充叶酸和维生素B12。叶酸的补充方法:治疗开始前7 d内至少口服5 d，整个用药周期内应连续服用，直至末次用药结束后21 d才能停止。叶酸的推荐剂量为每天500 μg。维生素B12的补充方法:首次治疗开始前1周内肌内注射维生素B121 000 μg，治疗过程中每3个周期肌内注射1次。同时在给药的第1天起，联合放疗;治疗期间加强支持及对症治疗，每周复查血常规，白细胞低于3.0 ×109/L，使用重组人粒细胞集落刺激因子治疗。

1.2.2 放射治疗:所有患者入组后，利用CT影像定位，由放疗医师根据国际辐射单位和测定委员会(ICRU)50号文件规定靶区标准定义共同确定靶区。采用水解塑料成形技术固定，CT模拟定位，靶区勾画至少要有2位高年资临床放疗医师共同在CT图像上勾画，同时在CT图像上勾画肺、脊髓等周围正常器官，勾画依据ICRU50及ICRU62号报告确定GTV为肺原发肿瘤+浸润范围+转移的引流区淋巴结(长径＞1 cm或一站内＞3个长径大于等于0.5 cm淋巴结);临床靶区为GTV外扩0.6 cm;计划靶区为CTV前后左右外扩0.5～0.6 cm，上下外扩1 cm;然后进行放射治疗计划设计及剂量分布的调整，计划评估要求100%以上的处方剂量包括100%GTV，95%以上的处方剂量包括95%以上的CTV，90%处方剂量包括98%～100% PTV。计划设计采用共面或非共面野，照射野的性状通过照射野方向观视和患者方向观设计;通过剂量直方图对治疗计划进行优化并利用三维适形治疗计划系统计算剂量结果，脊髓和食管等重要组织及器官的受照剂量均控制在可接受的范围之内。治疗前经主管医师、物理师、技术员核对无误后，可行三维适形精确放疗。治疗总剂量为66～70Gy/33～35f/40～42 d。

1.3 疗效评价标准 评价时间:近期疗效按治疗后1～2个月CT影像学检查肿瘤退缩情况与治疗前比较评价，按WHO肿瘤放化疗标准，完全缓解(CR)定义为可见肿瘤完全消失，并维持4周以上。部分缓解(PR)为肿瘤2个最大相垂直的直径乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，并维持4周以上。稳定(SD)为肿瘤的两个最大相垂直的直径乘积缩小不足50%，增大不超过25%，无新病灶出现，并维持4周以上。进展(PD)为肿瘤的2个相垂直的直径乘积，增大超过25%或出现新病灶。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算临床控制率(DCR)。不良反应按美国国立癌症研究所(NCI 3.0)抗癌药物常见不良反应分级标准评价。

2 结果

2.1 治疗效果 36例局部晚期非小细胞肺癌患者中32例完成了计划治疗，全组获CR 4例，PR 14例，SD 8例，PD 6例，RR率56.3%，DCR率81.3%，获益患者的维持时间均超过4个月。在接受三维适形放疗联合培美曲塞同期化疗1～2个月后的疗效见表1。

表1 32例局部晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果

2.2 毒副反应 放化疗同步治疗中36例局部晚期NSCLC患者(包括未能完成计划治疗的4例患者)出现毒副反应以肺部、食管、胃肠为毒副反应高发部位，血液学毒性发生率最高，但3、4度重度毒副反应较少见。放射性食管炎发生率36.1%，放射性肺炎和放射性肺纤维化的发生率分别为13.9%和11.1%。血液学毒性包括白细胞减少和血小板减少，其中白细胞减少的发生率为25.0%，血小板减少发生率为13.9%。其他常见的非血液学毒性包括发热、胃炎、恶心/呕吐、腹泻和一过性转氨酶升高等，在给予相应的对症支持治疗后，均在1周左右恢复。见表2。

3 讨论

有研究显示:同步放化疗联合可使得放疗的剂量反应曲线斜率发生变化;亚致死修复累积量降低;致死性损伤恢复能力下降;状态和细胞周期敏感性阶段的细胞比例增加;肿瘤体积下降和血供改善;增加药物的运输和摄取，从而提高疗效［3］。同步放化疗已逐步被作为局部晚期NSCLC的标准治疗模式，虽然同步放化疗取得了一定疗效，但尚不理想。然而，为进一步提高局部晚期NSCLC的生存率，新化疗方案的研究与应用已越来越不容忽视。能提高患者的生存率，但治疗的毒性反应可对患者的躯体、心理和社会功能状况等造成不良影响，有研究显示:同步放化疗结束是患者生活质量下降，因此，对于需同步放化疗的患者，要给予个体化，因人而宜等治疗［4］。

培美曲塞是在抗代谢类药物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶基础上研制的新一代抗代谢药［5，6］，有研究表明，培美曲塞可对胸苷酸合成酶(TS)、甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)和二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性产生明显的抑制，通过对这些关键酶活性的抑制进行多靶点抑制，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤生物合成明显减少，从而影响肿瘤细胞 DNA合成，抑制肿瘤细胞增殖［7］。2007年孙燕等［8］报道了培美曲塞、卡铂联合同期放疗局部晚期或转移性非细胞肺癌和食管癌的临床疗效显著，安全性好。

研究结果表明:三维适形放疗联合培美曲塞同期化疗治疗局部晚期NSCLC的有效率为56.3%，临床控制率达81.3%。与单纯化疗或放疗相比，有效率和控制率均明显增高，同时放化疗同步施行的毒副反应也基本控制在患者可以耐受的范围内。国内外也有吉西他滨-奥沙利铂同部放化疗的报道［9］，关于两种治疗方案有效率及安全性的比较，有待进一步的临床观察与研究。

表2 36例局部晚期非小细胞肺癌患者同步放化疗过程中出现的毒副反应 例

1 孙燕主编.内科肿瘤学.第1版.北京:人民卫生出版社，2001.640-671.

2 吕冬捷，韩春，王澜.局部晚期非小细胞肺癌同期放化疗研究进展.国际肿瘤学杂志，2009，36:208-211.

3 Fu KK.Biological basis for the interaction of chemotherapeutic agents and radiation therapy.Cancer，1985，55:2123-2130.

4 彭云武，程晶，赵迎超.老年局部晚期非小细胞肺癌两种治疗模式的对比研究.现代肿瘤医学，2008，16:968-973.

5 周守兵，蒋华.抗肿瘤药培美曲塞的临床应用现状.蚌埠医学院学报，2010，35:1315-1315.

6 董玉亭.培美曲塞联合顺铂治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察.实用临床医药杂志，2010，14:43-45.

7 Sobieski MA，Graham JD，Pappas PS，et al.Reducing the effects of the systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass;can single dose steroids blunt systemic inflammatory syndrome.ASAIO J，2008，54: 203-208.

8 孙燕主编.临床肿瘤内科手册.第5版.北京:人民卫生出版社，2008.840-842.

9 侯秋雨，邹金标.吉西他滨单药或联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效观察.河北医药，2011，33:3426-3427.

R 734.2

A

1002－7386(2012)17－2646－02

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.050

061001 河北省沧州市中心医院放疗科

韩立杰，061001 河北省沧州市中心医院放疗科; E-mail:heavenbird2000@163.com

2012－05－07)