胰岛素强化降糖联合硫辛酸治疗2型糖尿病颈动脉硬化的临床观察

刘莉 孙殿静 荣义华 耿建林

·论著·

胰岛素强化降糖联合硫辛酸治疗2型糖尿病颈动脉硬化的临床观察

刘莉 孙殿静 荣义华 耿建林

目的观察α-硫辛酸对胰岛素强化治疗后的2型糖尿病合并颈动脉硬化患者超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、内皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)水平的变化，探讨胰岛素强化治疗及α-硫辛酸的抗炎作用及对血管内皮功能的影响。方法患者64例随机分为对照组30例和治疗组34例，均给予胰岛素强化降糖7～11 d，所有患者胰岛素治疗前后均检测血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO水平并进行比较。之后2组患者分别给予维生素C和α-硫辛酸静滴治疗共14 d，再次观察2组治疗后血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO水平的变化。结果经胰岛素强化治疗后，2组患者血糖水平均明显下降(P＜0.05)，ET-1、NO水平较治疗前无明显变化(P＞0.05)，hs-CRP水平较强化治疗前下降(P＜0.05)。治疗组经α硫辛酸治疗后ET-1水平下降(P＜0.05)，NO水平升高(P＜0.01)，hs-CRP进一步下降(P＜0.01)。对照组维生素C治疗前后hs-CRP、ET-1、NO的变化差异无统计学意义(P＞0.05)。结论对2型糖尿病合并颈动脉硬化的患者胰岛素短期强化治疗有一定的抗炎作用，但不能改善血管内皮细胞的功能;α-硫辛酸同时具有抗炎及改善血管内皮细胞的作用。

糖尿病，2型;胰岛素;α-硫辛酸;颈动脉硬化;超敏C-反应蛋白;内皮素;一氧化氮

糖尿病大血管病变是2型糖尿病主要的致死、致残因素之一，持续高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症及内皮细胞的损伤是糖尿病大血管病变的发病基础。短期胰岛素强化治疗可明显改善高糖的毒性作用和胰岛素抵抗，而作为高效抗氧化剂的硫辛酸，其改善氧化应激的作用是公认的，尤其在糖尿病肾病、糖尿病神经病变方面的作用［1］。选取2型糖尿病合并颈动脉硬化的患者，观察短期胰岛素强化降糖联合硫辛酸治疗对2型糖尿病颈动脉硬化患者的抗炎作用及对血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我科2010年1月至12月住院的的2型糖尿病患者64例，经血管超声证实均合并颈动脉硬化。糖尿病的诊断标准根据1999年WHO推荐的糖尿病诊断标准，颈动脉硬化标准采用多普勒超声检查，符合以下任一项:(1)颈动脉内膜中膜厚度(IMT)＞1.0 mm;(2)单发、多发或弥漫性斑块; (3)管腔狭窄或闭塞。排除标准:肝肾功能不全、感染、心功能不全、糖尿病急性并发症。患者随机分为对照组和治疗组，对照组30例，男16例，女14例;治疗组34例，男18例，女16例，2组患者在年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)方面差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 ±s

表1 2组一般资料比较 ±s

组别 年龄(岁) 病程(年) BMI(kg/m2) HbA1c(%)对照组(n=30)64±7 10±6 24.8±2.8 8.2±2.2治疗组(n=34)62±6 11±6 24.2±2.6 8.0±2.3

1.2 方法

1.2.1 2组患者均糖尿病饮食，并给予皮下注射胰岛素或胰岛素泵强化治疗，用血糖仪监测空腹、三餐后、睡前血糖，目标值空腹血糖＜7 mmol/L，餐后2 h血糖＜10 mmol/L，治疗时间7～12 d。胰岛素强化治疗前后检测空腹血糖、餐后2 h血糖、血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、内皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)水平。治疗期间均不应用降脂、扩血管、抗凝、抗血小板聚集等药物。

1.2.2 经胰岛素强化治疗后对照组给予维生素C 500 mg，静脉滴注，1次/d，共14 d;治疗组给予α-硫辛酸注射液600 mg，静脉滴注，1次/d，共 14 d。2组治疗前后检测空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)，总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)，hs-CRP、内皮素(ET-1)及一氧化氮(NO)水平。用日立7600全自动生化仪检测生化指标，免疫比浊法测定hs-CRP(正常值范围0～3.00 mg/L)，放射免疫法检测ET-1水平，硝酸还原酶法检测NO水平。超声仪型号PHLIPS iE33，颈动脉内膜-中膜厚度为颈总动脉内膜-管腔界面至中膜-外膜界面的距离，平均颈总动脉内膜中膜厚度为两侧颈总动脉最大内膜中膜厚度平均值。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以¯x±s表示，患者FBG、2 hBG、血脂、ET-1、NO水平属正态分布，采用t检验，hs-CRP采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血糖、hs-CRP、ET-1、NO比较 2组经过胰岛素强化治疗后，FBG、2 hBG水平明显降低(P＜0.05或＜0.01);hs-CRP水平降低(P＜0.05);ET-1、NO水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

3 讨论

糖尿病大血管病变是糖尿病常见的并发症，动脉粥样硬化(AS)是常见大血管病变的共同病理基础，糖尿病大血管病变的形成高血糖并不是唯一因素，多数学者认为大血管病变的形成是各种损伤因子致动脉壁内皮功能障碍后产生的过度炎性反应［2］，许多研究表明氧化应激在 AS发生发展中发挥重要作用［3，4］。血管内皮功能损伤认为是AS的始动环节，血管内皮细胞通过分泌多种血管活性物质调节血管紧张度、血液流变学以及细胞对血管壁的黏附。氧化应激时，由于血管内皮舒张因子NO的生物活性减弱或丧失及缩血管物质ET-1、血管紧张素Ⅱ(Ang II)的过量生成导致内皮依赖的血管松弛功能异常。颈动脉是大血管病变的好发部位，颈动脉粥样硬化是反映冠状动脉和全身动脉粥样硬化的窗口。有效的抗炎和抗氧化应激及内皮保护可阻止AS的发生和发展，为此我们选取2型糖尿病合并颈动脉硬化患者，观察胰岛素强化治疗联合a-硫辛酸的抗炎作用及对血管内皮功能的影响。

AS是一种典型的慢性炎性反应，炎性因子hs-CRP的升高直接反映了血管内皮炎性状态，是糖尿病合并大血管病变的敏感指标。通过hs-CRP的变化可以间接反映血管炎性状态的变化。本研究发现胰岛素强化治疗后hs-CRP的水平下降，可改善炎性反应。胰岛素强化治疗一方面通过降血糖明显改善糖毒性，另外胰岛素具有直接的抗炎作用，这种作用是通过抑制NF-KB的活性完成的，NF-KB能诱导IL-6、TNF-α、CRP等的基因转录与表达促进炎性反应。应用硫辛酸治疗后CRP进一步降低，与维生素C组相比差异有统计学意义(P＜0.05)，提示硫辛酸也可明显抑制炎性反应，研究证实硫辛酸可使细胞黏附分子、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1的表达下调，减少内皮细胞因子生成，抑制炎性反应，缓解内皮功能紊乱［5］。

在胰岛素抵抗(IR)及高血糖等病理状态下，多种致动脉硬化的危险因素包括氧化应激导致血管内皮细胞功能及结构改变，血管内皮所维持的血管活性因子之间的平衡被打破，血管内皮丧失其血管保护作用。本研究显示通过短期胰岛素强化治疗，NO和ET-1的变化没有统计学意义(P＞0.05)。血管内皮是胰岛素作用的重要器官，胰岛素在血管内皮NO的产生中起着重要作用，帮助血管内皮维持正常的功能。从动物的内皮细胞体外培养观察［6］，从生理性低浓度到高浓度胰岛素刺激内皮细胞产生NO;高浓度的胰岛素同样增加内皮细胞分泌ET-1和及其mRNA水平，呈浓度依赖性。短期胰岛素强化治疗消除了葡萄糖的毒性作用，虽然胰岛素能增加NO和ET-1的分泌，但血糖浓度下降却降低了NO和ET-1的分泌。以上可能是短期胰岛素治疗对血管内皮功能改善不明显的原因。而强化降糖后应用为期2周的硫辛酸治疗，与对照维生素C组相比明显增加了NO水平，减少了ET-1的浓度。硫辛酸是高效抗氧化剂，其抗氧化作用是维生素C的400倍，而且兼具水溶性及脂溶性的特征，所以可以同时在水溶性或非水溶性环境中发挥抗氧化作用。硫辛酸增加NO的生成可能是通过内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达，增加NO的生成起到改善血管功能的作用［7］。而对过量的 ET-1的清除研究证实是通过阻止 ET-1mRNA的过量表达，增加eNOS的表达而实现的［8］。

综上所述，糖尿病合并颈动脉粥样硬化的患者中氧化应激诱发的血管内皮炎性是发病机制中非常重要的一环，胰岛素强化治疗可在一定程度上抑制炎性反应，但对内皮细胞的保护作用不明显，而硫辛酸可以通过抗炎、抑制内皮细胞凋亡、改善氧化应激等多个途径保护内皮细胞功能，有效控制糖尿病大血管病变的发生和发展。

1 张艳红，王立，杨传.老年2型糖尿病患者血清抵抗素水平与胰岛素抵抗的相关性研究.疑难病杂志，2011，10:342-344.

2 Ross R.Atheresclerasis-an inflammatory disease.N Engl J Med，1999，340:115-126.

3 Antelava N，Pachkooria K，Kezeli T，et al.Major pathogenic links of atherescleresis.Georgian Med News，2005，128:72-79.

4 Yokoyama M.Oxidative stress and atherosclerosis.Curr Opin Pharmacol，2004，4:110-115.

5 Zhang WJ，Bird KE，McMillen TS，et al.Dietary alpha-lipoic acid supplementstion inhibits atheroscleretic lesion development in apolipoprotein E-deficient and apolipoprotein E/low-density lipoprotein receptor-deficient miceC.Circulation，2008，117:421-428.

6 柴伟栋，陈家伟，沈捷，等.葡萄糖、胰岛素对内皮细胞一氧化氮和内皮素1分泌影响的对比研究.中华内分泌代谢杂志，2004，20:170-171.

7 Senal CM，Nunes E，Louro T，et al.Effects of α-lipoic acid on endothelial function in aged diabetic and high-fat fed rats.Br J Pharmacol，2008，153:894-906.

8 Bae EH，Lee KS，Lee J，et al.Effects of α-lipoic acid on ischemia reperfusion induced renal dysfunction in rats.Am J Physiol Renal Physiol，2008，294:272-280.

R 587.1

A

1002－7386(2012)17－2602－03

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.020

053000 河北省衡水市，哈励逊国际和平医院内分泌科

表2 2组治疗前后血糖、hs-CRP、ET-1、NO比较±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01

组别 FBG (mmol/L) 2 h BG (mmol/L) hs-CRP (mg/L) ET-1 (mg/L) NO (μmol/L)对照组(n=30)治疗前 9.1±2.5 13.3±2.4 6.1±1.9 62±24 43±19治疗后 7.4±1.4* 9.7±1.4# 4.6±2.1* 58±16 46±18治疗组(n=34)治疗前 9.4±2.0 13.2±2.0 6.2±2.7 65±23 41±15治疗后 7.2±1.5* 9.6±1.8# 4.4±2.5*59±16 45±18

2.2 2组治疗前后血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO的比较 2组给予维生素C和硫辛酸治疗前后FBG、2 hBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组治疗后hs-CRP水平进一步降低(P＜0.01);治疗组ET-1水平治疗后明显降低(P＜0.05)，NO水平较治疗前明显升高(P＜0.05)。对照组hs-CRP、ET-1、NO变化差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血糖、血脂、hs-CRP、ET-1、NO比较±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01

组别 FBG (mmol/L) 2 hBG (mmol/L) TC (mmol/L) TG (mmol/L) LDL-C (mmol/L) HDL-C (mmol/L) hs-CRP (mg/L) ET-1 (mg/L) NO (μmol/L)对照组(n=30)治疗前 7.4±1.4 9.7±2.4 4.9±1.3 2.0±0.6 2.8±0.9 1.6±0.7 4.6±2.1 58±15 46±18治疗后 7.2±1.3 9.2±1.6 4.9±1.3 1.9±0.9 2.6±1.0 1.0±0.3 4.2±1.7 48±19 47±19治疗组(n=34)治疗前 7.2±1.5 9.6±1.8 4.8±1.2 2.1±0.6 2.6±0.8 1.5±0.5 4.4±2.5 59±16 45±18治疗后 7.2±1.4 9.3±1.7 4.6±1.0 1.9±0.8 2.6±0.9 1.0±0.3 2.3±1.4#42±9*55±18*

2012－03－19)