药物基因组学与药物个体化治疗

苏琼华，袁琳，曹凤秋，何秀玲，杨媛媛，杜晓霞

(河南省人民医院药学部，河南郑州 450003)

药物基因组学与药物个体化治疗

苏琼华，袁琳，曹凤秋，何秀玲，杨媛媛，杜晓霞

(河南省人民医院药学部，河南郑州 450003)

通过对药物基因组学在医院药学中的应用分析，得出药物基因组学可以使药物治疗真正做到个体化，对临床合理用药有重大意义.

药物基因组学;药物个体化治疗;代谢酶

0 引言

在临床实践中医生和患者的一个共同挫折感就是药物治疗并不是总能达到预期的效果.在被准确地诊断为患有某种疾病的患者中，我们给予受到普遍认可的药物的标准计量进行治疗，那么一般平均有70%～80%的患者会在治疗中受益，剩下的则不会，即使我们给予同一药物治疗，血药浓度相近，体重、年龄、性别差别不大，但药物作用的效果却相差甚远，甚至无效.但这还不是最糟糕的，更为糟糕的是还有少数患者会遭受毒性反应，甚至危及生命，这就严重违反了治疗理念中的“无害为先”的准则.可惜的是，这种事天天都在发生，但我们却无法用传统的药动学、药效学理论来解释.最近的一项研究表明，美国每年有超过200万的住院患者遭受严重的药物不良反应，其中超过10万人因此丧生.在门诊病人中，药物不良反应更为常见.造成这种个体对药物反应差异的原因是由于针对药物治疗的各种反应测比例取决于具体的药物，但是没有任何一种药物是针对所有人有效的，每一个人均具有不同于他人的遗传与变异，不同的遗传背景、进化过程所致的基因多态性导致了药物反应的多样性，引起了不同个体对药物作用反应的差异.随着分子生物学、分子遗传学的发展，人们认识的不断深入，药物基因组学脱颖而出.

1 药物基因组学研究的内容

药物基因组学在基因水平研究药效的差异，从基因水平揭示药物在治疗中药效和不良反应的个体差异的遗传特征，并以药物效应及安全性为目标，鉴别基因序列中的差异，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系.药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，是以研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，它不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，研究是从表型到基因型的药物反应的个体多样性为主要内容的.

2 药物基因组学在药物治疗中的作用

2.1 药物为何有反作用

药物本是用于预防、治疗、诊断疾病及康复和保健的一类物质，但在实际的应用中为何却又常常出现一些和实际应用目的毫不相干的作用，有时甚至是出现了损害健康和身体的一些副作用呢?造成这一情况的原因，除了医生的处方书写潦草和药剂师在调剂过程中的失误、医嘱在从医疗保健提供者到患者的信息传递中混淆不清、多种药物同时服用药物间发生相互作用，使得某种或多种药物具有预期更强或更弱的效果等因素以及患者肝脏和肾脏疾病造成的一些药物代谢因素外，个体基因的遗传性变异与药物治疗作用和不良反应更是息息相关.药物基因组学药从个体基因入手，研究不同个体遗传学特征对药物分布和效应的影响，从而提供个体基因遗传性变异与药物反应相关性资料，指导临床医师、药师制订针对具有不同基因组或靶基因多态性变异特征的个体化用药方案，以期最大限度地利用药物资源，提高药效和降低药物不良反应.

2.2 基因对药物作用的影响

药物进入我们的体内后，首先，一些药物在服用时并不是它的活性态，它必须被酶(A)转化成生物学上能够产生预期效果的化合物.然后，一场代谢的拔河比赛就开始了，身体里的其他酶(B)会降解活性态药物，将其转化为一种非活性物质，并最终排出体外.同时，药物活性态必须和体内的生物成分，通常是受体(C)相互作用，从而引发预期的药效.由于图1中A、B、C三个阶段的指令都是基因编码的，而大多数基因都具有一些常见受体，那么不同的人对标准剂量的药物有不同的反应就不奇怪了.药物代谢酶，也就是图1中A和B，经常但不总是存在于肝脏里.所以要预测其中一种代谢酶活性相对较低的人是否需要更高或者更低剂量的药物并不总是可能的，因为还要知道这种药的常见状态是活性还是前态.一个人如果对药物前态(转化酶A)的代谢较慢，就会产生较少的药物活性态，因此药物作用也就打了折扣.反之，一个对药物活性态(代谢酶B)代谢较慢的人有可能产生该药物的毒性反应.不仅是与药物代谢相关的酶的变体会影响药物反应，药物作用的受体(C)在个体之间也呈现出差异.很明显，如果一种受体对某种药物的亲和力很低的话，结果将是令人失望的.但是如果受体对药物的亲和力高得异常的话，那么即使血液中的药物浓度正常，也可能产生药物毒性反应.

图1［1］药物的效力取决于激活药物的转化酶(A)，降解药物的代谢酶(B)，以及它与受体(C)结合的方式.

研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系，可以为药物的合理应用和个体化药物治疗提供充分的依据.

图1 药物的作用Fig.1Effect of drugs

2.3 药物基因组学在个体化药物治疗中的作用

2.3.1 预测正确的治疗剂量

药物基因组学的一个巨大应用就是帮助理解遗传变异的知识，从而正确地给个人配置正确的药物治疗剂量.在过去，医生们虽然尝试着从年龄、性别、体重、与其他药物相互作用，以及肝脏和肾脏疾病的存在等方面来判断患者的正确药物治疗剂量，但结果并不总是成功.这对大多数患者可能是可行的，但少数有基因缺陷的患者对于药物治疗剂量的差异是巨大的.在治疗一种少儿急性淋巴细胞性白血病(Acute Lymphocytic Leukemia，ALL)时需要强效6巯基嘌呤(6－MP)进行化疗才能治愈，但这对于硫代嘌呤甲基转移酶(Thiopurine Methyltransferase，TPMT)遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6MP，会出现严重甚至致命的血液系统毒性.而比标准剂量低10～15倍的6－MP可成功治疗这些患者［2］，因为在正常情况下，硫代嘌呤甲基转移酶可以把6巯基嘌呤转化为非活性形式从而排出体外，但对于TPMT遗传性缺乏的患者，用正常的治疗剂量就可能使药物在体内得不到转化从而蓄积中毒.因此这就需要根据患者体内TPMT的活性调整处方药物的剂量，从而既可以使药物发挥有效的治疗作用同时又可消除药物对于身体的毒性反应.氯吡格雷(Clopidogrel，即Plavix，波立维)是继阿司匹林之后的一种新的抗血小板聚集的噻吩吡啶类化合物，氯吡格雷比阿司匹林更能有效抑制缺血性事件的发生［1］，目前广泛地用于治疗和预防动脉系统的堵塞.由于氯吡格雷是一种药物前体，需要经过P450中关键编码基因CYP3A5及CYP2C19酶将其转化为活性代谢产物后才能实现其血小板抑制效应.对于CYP3A5及CYP2C19酶活性低的患者效果有限，因此可以考虑加大剂量来克服.药物基因组学虽然不能改善药物的效应，但揭示了基因变异与药物效应差异之间的关系，能指导临床医务人员根据患者的基因序列判定患者属于何种反应人群，从而为患者选择疗效最佳药物并确定最佳剂量，使药物发挥最大疗效并降低潜在不良反应，实现真正意义上的个体化给药［2］.

2.3.2 预测罕见的毒性反应

当一种药物被开出来治疗某种疾病，却没有产生疗效时，问题是严重的.如果这种药物造成了严重的副作用，这就可能是个悲剧了.因此，预测罕见的毒性反应，鉴别易感人群，避免将这些致敏药物给予他们，这是药物基因组学的重要课题.如他汀类药物，它们在降低血液胆固醇方面有奇效，并且对延长有心脏病史或冠状动脉病史的患者的生命有功效，目前有着数百万的人在使用，但却有2%的患者对他汀类药物有着不同程度的副作用，在服用后产生乏力感和肌肉疼痛.研究发现［3］正常人应用阿托伐他汀后肌酸激酶(CK)改变与CYP3A5基因A6986G多态性无关，而有肌痛的患者，CYP3A5为GG纯合子CK比AG杂合子高，这说明GG纯合子肌痛患者在服用阿托伐他汀后更容易损伤肌肉.因此携带基因CYP3A5为GG纯合子的患者在服用药物时应给予注意.

2.3.3预测任何剂量都无作用的药物

在过去临床疾病的治疗中，我们医疗的失败一部分来自药物治疗的无效性，这种失败的治疗，既是无法解释的，也是无法预测的，常常在成为事实之后才被发现，这不仅是浪费了金钱，而且延误了患者尝试另外一种治疗的机会，甚至加重了患者的病情，失去了疾病的最佳治疗时机，而随着药物基因组学的发展，这种情况将大大地得到改善.他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，是一种非固醇类抗雌激素药物，在过去30年中一直是雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌患者的预防和治疗一线用药，虽然它对大多数的患者有着良好的疗效，但不是所有的女性患者在接受这种药物治疗时都能获得良好的效果，这是由于他莫昔芬实际上是一种前态药物，它必须被酶CYP2D6转化成安多昔芬活性形式，因此CYP的多态性决定了这种药物的治疗效果，对于CYP2D6酶活性低的患者使用他莫昔芬将达不到预期的治疗效果［4］.

3 对个体化治疗的展望

由于任何两个人之间几乎不可能有同样的基因信息，即使同卵双胞胎也不完全一样，因此，合理用药的核心是个体化给药，每个病人应有一份属于自己的基因型药物.药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，因此遗传多态性是药物基因组学的基础.药物基因组学通过分析与药物治疗效应和不良事件发生有关的基因的多态性，通过用药前基因诊断，合理选择治疗药物或药物剂量，降低ADRs发生率［5］.通过研究不同人群与药物代谢酶相关的细胞色素P450基因多态性及其与药物反应的关系，以便根据个体患者CYP基因亚型预测其对药物作用的反应，实施基于患者基因组特征之上的个体化用药方案.

药物基因组学从基因水平给出了遗传因素(基因变异)与药物效应之间的关系，基因的变异与药物效应的差异具有相关性.患者对某些药物的反应率与其基因亚型之间关系现已揭示，虽然药物基因组学并不能改善药物的效应，但这种关系能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群［6］，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能.通过对病人的基因检测，再开出“基因合适”的药方即“基因处方”.这种最恰当的药方，可使病人得到最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的.目前已有将药物基组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中的成功病例［7－8］.药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径.在不久的将来，药物基因组学将惠及更多的患者，为患者提供更加有效、安全、合理、经济的个体化药物治疗模式.

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Pharmacogenomics and Drug Individual Therapy

SU Qiong-hua，YUAN Lin，CAO Feng-qiu，HE Xiu-ling，YANG Yuan-yuan，DU Xiao-xia

(Department of Pharmacy，People’s Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450003，China)

The application of hospital pharmacy based on pharmacogenomics was analyzed，and it concluded that pharmacogenomics can make medicine treatment truly tailored to the individual，and has the great significance for clinical rational drug use.

pharmacogenomics;individual therapy drugs;metabolic enzymes

O646.5

A

1007－0834(2012)03－0041－03

10.3969/j.issn.1007－0834.2012.03.013

2012－04－07

河南省科技攻关项目(112102310355)

苏琼华(1964—)，女，四川南充人，河南省人民医院药学部执业中药师、主管中药师.