儿童腹膜后神经母细胞瘤56 例临床分析

金 眉 张大伟 王焕民 秦 红 周春菊 马晓莉

神经母细胞瘤(NB)是一种胚胎性肿瘤，3 ～5 岁为发病高峰，是儿童时期最常见的恶性肿瘤之一。NB 来源于未分化的交感神经节细胞，原发瘤最多见的部位为腹膜后(约65%)，来源于肾上腺或交感神经节;25%原发瘤位于后纵隔［1］。腹膜后NB 预后较差［2］，不同的危险度预后不同，有学者［3］报道Ⅳ期NB 患儿5 年无病生存率(EFS)仅为35%。本研究回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院(我院)血液中心收治的腹膜后NB 患儿的临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗和预后等临床资料，为进一步指导腹膜后NB 的诊治提供借鉴，提高对儿童腹膜后NB的认识。

1 方法

1.1 儿童NB 的诊断标准［3］尿液中的儿茶酚胺代谢产物增加，同时符合下列标准之一者诊断为NB:①原发或转移的肿瘤组织病理切片经组织化学染色确定NB 的病理特征;②骨髓活检穿刺检测到NB 细胞。

1.2 病例纳入标准 ①2008 年1 月至2011 年1 月于我院确诊为NB 的患儿;②原发部位为腹膜后。

1.3 资料提取 ①一般情况:性别和年龄等;②临床资料:发病年龄、临床表现、病程、实验室检查［乳酸脱氢酶(LDH)、铁蛋白(SF)、尿香草扁桃酸(VMA)和神经特异性烯醇化酶(NSE)］、影像学检查(核素骨扫描、CT、MR 和PET 检查)、原发瘤灶特征(通过增强CT 及腹部B 超对瘤灶行径线测量及影像学危险因素描述)、临床分期、转移部位、病理学检查结果和治疗情况;③预后。

1.4 化疗方案 所有患儿确诊后根据国际NB 分期(INSS)［3］和临床危险性分组［4］进行评估。我院NB 化疗方案参考香港NB-N6 方案［5］:低危为手术+化疗，化疗4 个疗程。中危根据生物学特点分为2 组，化疗4 ～8 个疗程。高危包括强烈诱导化疗+手术切除/局部放射治疗原发肿瘤灶+自体干细胞移植+顺式维甲酸维持化疗，总疗程1 ～1.5 年的多学科联合诊治方案。

1.5 疗效评价 ①近期疗效评价:完全缓解:CT、骨扫描、骨髓涂片及体检均未发现明确残留肿瘤迹象并维持1 个月以上;部分缓解:肿瘤缩小＞50%，病情稳定1 个月以上;好转:介于完全缓解与部分缓解之间。进展:出现新的病灶或原肿瘤增大。②远期疗效评价:以2 年EFS 为评估指标。每3 个月随访1 次，每次随访瘤灶影像学检查和肿瘤生物因子(LDH、SF、VMA 和NSE)。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0 软件进行统计分析。正态分布的计量资料以±s 表示，组间比较采用t 检验。非正态分布的计量资料以中位数(全距)表示，组间比较采用非参数检验。计数资料以百分比表示，率的显著性采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 56 例确诊腹膜后NB 患儿进入分析，男34 例，女22 例。发病中位年龄为41.5(7 ～147)个月。病程中位数为1.7 个月(6 d 至60 个月)。Ⅱ期1 例，Ⅲ期2例，Ⅳ期52 例，Ⅳs 期1 例。高危53 例，中危2 例，低危1例。9 例通过原发或转移的肿瘤组织病理切片确诊，47 例通过骨髓穿刺活检确诊。

2.2 起病临床表现 发热24 例(42.8%)，肢体疼痛18 例(32.1%)，腹部包块14 例(25.0%)，腹痛12 例(21.4%)，下肢无力3 例(5.4%)。

2.3 实验室检查

2.3.1 血常规 WBC (5.67 ±2.46)×109·L－1，30.4%(17 例)WBC 计数异常，其中1 例＞10 ×109·L－1，16 例＜4 ×109·L－1;Hb (87 ±21)g·L－1，78.6%(44 例)存在贫血;PLT (233 ±121)×109·L－1，16.1%(9 例)PLT ＜100 ×109·L－1。

2.3.2 肿瘤生物因子 56 例患儿均进行LDH 检测，LDH(U·L－1)中位值521(149 ～9 512 )(正常参考值:50 ～240)，87.5%(49/56 例)升高(243 ～9 512 )，其中12 例(24.5%)LDH ＞1 000;51 例进行NSE 检测，NSE(ng·mL－1)中位值55.5(10 ～2 370 )(正常参考值:0 ～16.3)，92.2%(47/51 例)升高;53 例进行24 h 尿VMA 检测，24 h尿VMA(mg)中位值34.5 (2 ～651)(正常参考值:0 ～13.6)，83. 0% (44/53 例)升高;30 例进行SF 检测，SF(ng·mL－1)中位值415(24 ～1 500)(正常参考值:28 ～397)，46.7%(14 例)升高。

2.4 原发瘤灶特征 56 例NB 患儿肿瘤原发于肾上腺23例(41.1%)，原发于腹膜后25 例(44.6%)，同时原发于肾上腺和腹膜后2 例(3.6%)，胸腹联合6 例(10.7%)。病变位于左侧45 例(80.4%)。

2.5 影像学危险因素 53 例进行瘤灶径线测量，27/53 例(50.9%)瘤灶直径＞10 cm。其中49 例进一步描述瘤灶特征，瘤灶包绕腹部大血管29 例(59.2%)。瘤灶直径＞10 cm 者，瘤灶包绕腹部大血管的发生率显著增高(P =0.002)。在肿瘤标记物中，LDH 在瘤灶包绕腹部大血管患儿中显著升高(P =0.021)，在瘤灶直径＞10 cm 者中亦显著升高(P=0.017)。VMA、NSE 和SF 在瘤灶是否包绕腹部大血管及有否瘤灶＞10 cm 患儿中差异均无统计学意义(均P ＜0.05)(表1)。瘤灶是否包绕大血管和不同瘤灶大小患儿的发病年龄差异无统计学意义(P 分别为0.65 和0.757)。

表1 肿瘤生物因子与原发瘤灶特征分析［n(mean)］Tab 1 Analysis of tumor biological factors and characteristic of the primary tumor foci［n(mean)］

2.6 转移部位 受累部位平均3.5 个。47 例(83.9%)伴骨髓受累，46 例(82.1%)有不同程度的骨骼转移，6 例(10.7%)累及腹腔其他脏器(肝脏受累5 例，胰腺受累1例，脾脏受累2 例)，3 例(5.4%)伴有远处淋巴结受累。

2.7 病理学检查 40/56 例行原发或转移瘤病理活检，其中化疗前9 例(2 例为颈部淋巴结转移灶，7 例为原发瘤灶切除或活检)，31 例为化疗4 ～5 个疗程后的瘤灶切除行病理学检查。病理诊断为神经节母细胞瘤10 例(25.0%)，其中化疗前2 例，化疗后8 例;NB 30 例(75.0%)，其中NB化疗后改变13 例，NB 分化型6 例，分化差或未分化型11例。

2.8 治疗和预后 56 例患儿中1 例Ⅳs 随诊观察，13 例失访，42 例根据BCH-NB 高危方案规律化疗，16 例(38.1%)治疗中肿瘤进展，其余26 例(61.9%)完全缓解，继续随访中，中位随访时间19.5(3 ～52)个月，2 年EFS 为57.4%(图1)。瘤灶未包绕腹部大血管患儿2 年EFS 为72.5%，瘤灶包绕腹部大血管患儿2 年EFS 为53.5%，差异无统计学意义(P=0.3)(图2)。20 例患儿行自体造血干细胞移植，2 年EFS 为70%，未行自体造血干细胞移植患儿2 年EFS 为54%，差异无统计学意义(P=0.152)(图3)。

图1 腹膜后NB 患儿2 年EFSFig 1 2-year EFS of retroperitoneal NB children

图2 瘤灶是否包绕腹部大血管腹膜后NB 患儿的2 年EFS 比较Fig 2 Comparison of 2-year EFS of the lesions with or without surrounding large vessels in retroperitoneal NB children

图3 造血干细胞移植与否腹膜后NB 患儿的2 年EFS 比较Fig 3 Comparison of 2-year EFS in retroperitoneal NB children with hematopoietic stem cell transplantation

3 讨论

3.1 NB 一般特点和原发瘤灶 由于NB 肿瘤的特性，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位都可有原发瘤的形成。NB 原发瘤最多见的部位为腹部，来源于肾上腺或交感神经节［1］。我院血液中心同期共收治91 例NB 患儿，35 例(38.5%)原发瘤来源于后纵隔，56 例(61.5%)来源于腹膜后，其中腹膜后NB 患儿源发于肾上腺者23 例(41.1%)。Park 等［6］亦报道原发于腹膜后的NB 患者中半数以上源自肾上腺。本研究腹膜后NB 患儿肾上腺来源相对较低，可能与部分腹膜后NB 患儿瘤径已达20 cm，与周围组织关系密切，无法明确其来源所致。

NB 患儿发病年龄不同，常见的原发肿瘤的部位也不同。年龄＜1 岁患儿多源自后纵膈肿瘤，而＞1 岁患儿以肾上腺及腹膜后肿瘤多见［7］。我院血液中心同期收治源自后纵膈肿瘤患儿发病年龄为4.5 个月至16 岁，中位发病年龄30 个月。本研究NB 患儿发病中位年龄为41.5 个月，52例(92.9%)为Ⅳ期，受累部位平均3.5 个，侵犯广泛，起病时多以全身症状多见，表现为发热、肢体疼痛、腹部包块、腹痛和下肢无力等。

3.2 肿瘤生物学因子 血清LDH 和SF 是NB 患儿体内肿瘤负荷及代谢状况的非特异性指标;血清NSE 和24 h 尿VMA 是NB 特异性负荷指标，升高可间接反映NB 患儿体内肿瘤的大小及代谢活跃程度［8］。本研究腹膜后NB 患儿4 种肿瘤生物因子阳性率均接近或大于50%，以24 h 尿VMA 和NSE 阳性率最高，提示其对于诊断的高度相关性。但仅LDH 在瘤灶包绕腹部大血管和瘤径＞10 cm 患儿中显著升高(P 分别为0.021 和0.017)。VMA、NSE 和SF 在瘤灶是否包绕腹部大血管及有否瘤径＞10 cm 患儿中差异均无统计学意义，可能与本研究患儿90%以上为Ⅳ期患儿，肿瘤负荷大，侵犯广泛，受累部位多有关。提示在治疗早期可通过LDH 检测，及早发现预后不良因素，及时调整治疗。

3.3 影像学危险因素 国际INSS 分期的主要依据是手术和病理学检查结果，不适于判断初始患者的危险度。2005年国际神经母细胞瘤会议提出了新的国际NB 危险分组系统(INRGSS)，其评估基础是根据影像学危险因素(IDFR)定义局部病灶［9］。其中涉及腹腔的危险因素为:肿瘤浸润肝门，浸润肠系膜上动脉，包绕下腹部和肠系膜上动脉，侵犯肾脏，包绕主动脉和上腔静脉，包绕髂部血管，骨盆肿瘤越过坐骨窝，腹水。本研究29/49 例(59.2%)患儿肿瘤包绕腹部大血管，27/53 例(50.9%)瘤灶直径＞10 cm。瘤灶直径＞10 cm 者，瘤灶包绕腹部大血管的发生率显著增高(P = 0.002)。瘤灶未包绕腹部大血管者2 年EFS 为72.5%，包绕腹部大血管者2 年EFS 为53.5%，但差异无统计学意义。NB 在诊断时有半数以上患者已经出现转移瘤灶，瘤灶能完全切除者远期预后较好，复发率较低［10］。肿瘤局部控制、整体生存率和完全切除密切相关［11，12］。存在影像学危险因素的患者瘤灶完全切除困难，远期预后相对较差。Kiely 等［13］提出“有计划而系统性”的方法，显露出所有的主要血管，一旦血管能游离解剖，肿瘤可被分片切下，能安全切除包绕血管的任何部位的肿瘤，显著提高NB手术的完全切除率。

3.4 预后 Cohn 等［2］分析多中心8 800 例NB 患儿资料，Ⅳ期NB 患儿5 年EFS 为35%。Matthay 等［14］报道对于高危NB 患儿在应用清髓性自体造血干细胞移植后，再应用13-顺式维甲酸维持治疗可将疗效提高5% ～6%，5 年EFS可达42% ±5%。本研究42 例患儿进行规律化疗，其中16例治疗中肿瘤进展，26 例完全缓解，正在随访中，中位随访时间19.5(3 ～52)个月，2 年EFS 为57.4%。20 例采用自体造血干细胞移植，2 年EFS 得到有效提高，但差异无统计学意义，考虑可能与样本量较小有关。本研究患儿随访时间较短，例数较少，仍需扩大样本量，延长随访时间，以进一步评估腹膜后NB 患儿的预后。

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