针灸治疗突发性耳聋随机对照试验文献方法学质量分析

张新昌,倪光夏,2,侯文珍,程莹莹

(1.南京中医药大学第二临床医学院,南京 210029;2.江苏省第二中医院,南京 210017)

突发性耳聋,又称突发性聋或突聋,是指突然发生的,可在数分钟、数小时或3天以内,原因不明的感音神经性听力损失,至少在相连的 2个频率听力下降20 dB以上。该病是临床常见病、疑难病,属于耳鼻喉科急症。以40～60岁成年人发病率高,大多数病例为单耳患病,双耳患病者占 7%～10%,双耳同时发病者占0.2%～2%,性别和年龄的发病率并无明显差异[1]。2009年德国调查的一项流行病学研究报道该病的发病率已达到每年约为160例/10万[2]。近年来中青年发病有上升趋势。以突然听力下降,甚至丧失,可伴有耳鸣、眩晕等为主要临床表现,给患者带来极大痛苦,严重影响患者的生活质量。

大量文献报道,针灸治疗突发性耳聋有较好疗效,并具有操作简便、价格低廉、安全无副反应的特点,但针灸方法众多,临床研究文献质量参差不齐,疗效评价标准不统一,同质性较差。为全面了解针灸治疗突发性耳聋临床研究应用状况和存在问题,我们运用循证医学和临床流行病学方法,对临床研究文献质量进行方法学质量分析,对其研究质量总体水平做出评估,以指导临床应用及推广。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

①研究类型为随机对照试验(RCT)/半随机对照试验。文中有提示性术语如“随机分组”、“随机”、“对照”等。②研究对象为临床确诊的突发性耳聋患者。③干预措施,治疗组为传统针刺、电针、艾灸、穴位注射、耳针、拔罐及特种针法等,或是以针灸为主的综合治疗。对照组为安慰剂、假针灸、中药、西药、空白对照或其他干预措施等。

1.2 排除标准

①非随机对照试验、病例报道、专家经验、综述。②重复发表的文献仅保留一篇。③硕士论文与发表文献属于同一试验的仅纳入发表文献。④排除包含病程大于6个月病例的文献。⑤排除掺杂有其他耳部疾病(如耳毒性聋、药物性聋等)病例的文献。⑥合并重大疾病(此疾病与突发性耳聋有明显相关性的)的文献。⑦排除4种及4种以上不同针灸方法联用的临床研究文献。

1.3 资料检索

1.3.1 数据库

CNKI(1979—2012.06)、VIP(1979—2012.06)、Pubmed(1966—2012.06)、Cochrane library(2012 年第6期）。

1.3.2 具体检索词及方法

中文检索词:疾病名称为突发性耳聋、突发性聋、突聋、特发性聋、暴聋。干预措施名称为针、针刺、针灸、灸、刺、电针、穴、穴位注射、放血、罐、耳穴、耳压、耳针、穴位敷贴、穴位埋线、穴注。

英文检索词:idiopathic sudden sensorineural hearing loss、sudden deafness、sudden hearing loss、acupuncture、moxibustion、electroacupunc-ture、auricular acupuncture、cupping、point injection、point application、catgut-embedding therapy。

1.4 研究方法

1.4.1 数据提取与评价

根据临床科研设计和循证医学的文献质量评价原则和方法,对于随机对照试验文献进行方法学质量评价。对于检索得到的文献,分别由两名评价员独立地进行数据的录入与评价,如有任何分歧,通过课题内部讨论或第三方仲裁来解决。

1.4.2 评价内容

按照CONSORT for TCM对纳入的随机对照试验报告质量进行评价。评价内容包括文献检出情况、一般情况、研究类型、组间均衡性报告、疾病诊断及纳入和排除标准、样本含量估算、随机化及隐蔽分组、对照组的设立情况、盲法的运用情况、病例脱落及失访、治疗情况、疗效判定标准、不良反应报告等。

2 研究结果

2.1 文献检索情况

初检中文数据库480篇,外文数据库23篇。剔除不相关文献、干预措施不符的文献167篇,非随机对照试验、病例报道的文献94篇,综述、经验总结、理论探讨、实验研究、非针灸治疗为主的、病程大于6个月、内容相同的文献137篇,最终获得针灸治疗突发性耳聋的临床随机对照试验研究文献 105篇,均为中文文献。图1为不同年份文献分布的数量。

图1 针灸治疗突发性耳聋临床随机对照试验文献统计

2.2 当前临床随机对照试验存在的问题

2.2.1 是否有明确的诊断标准、疗效标准、纳入及排除标准

63篇(60.0%)采用1996年中国耳鼻咽喉科学会提出的《突发性耳聋诊断依据和疗效分级》的标准,24篇(22.9%)采用 2005年中国耳鼻咽喉科学会提出的《突发性聋的诊断和治疗指南》,6篇(5.7%)采用中医药行业标准。1篇采用《临床听力学》耳听力障碍疾病诊断要点,3篇参照《实用耳鼻喉科学》的疗效标准,纳入的105项研究中,有20项(19.0%)设立了纳入标准和排除标准,14篇(13.3%)无明确说明诊断标准。16篇(15.2%)文献自拟疗效评价标准,有81篇(77.1%)未提及纳入及排除标准,这都有损研究结果的真实性和代表性,使文章的外推性受到一定影响,在临床推广中受到限制。

2.2.2 组间均衡性的比较

所纳入研究中,有 23篇(21.9%)文献未进行组间均衡性的比较,这使得读者无法确定各组之间的差异性有多大,进而导致最终的试验结果也难以让人信服。

2.2.3 样本含量及估算

治疗组＋对照组＜60的17篇,治疗组＋对照组样本含量在60～100之间为59篇,治疗组＋对照组＞100的29篇。所有文献均未说明样本含量的估算过程,这也使得最终的试验结果受到影响。

2.2.4 随机化及隐蔽分组

所有纳入文献,其中 46篇(43.8%)简单介绍了按就诊顺序、随机数字或抛硬币来随机分组。59篇(56.2%)仅提到随机分组,无具体的随机方法或是随机工具的介绍。同时在提到按就诊顺序、随机数字、抛硬币字样分组的文献也未有具体分组操作方法的说明,均未提及患者对分组有异议时的处理方法。所有文献均未提及隐蔽分组实施情况。这些都造成相应的试验研究存在较大的选择性偏倚风险,造成组间均衡性较差,后期的试验结果比较意义不大。

2.2.5 盲法

所有纳入文献中,仅有2篇提及单盲,但未具体介绍在试验中的什么环节,对谁施盲,这都使试验设计存在较大的实施偏倚和测量偏倚,影响了试验数据及结果,进而使得最终的试验结论可信度降低。

2.2.6 病例脱落及随访

纳入的所有试验设计中,仅有 5篇提到病例丢失及随访情况。其余文献未介绍,我们无法得知每个试验统计的数据是否是所有开始入组的病例,存在不完整资料偏倚风险,使文章结论的质量下降。

2.2.7 不良反应报告

我们纳入的105篇文献中,除有8篇外,其余均未提及相应试验进行中是否出现不良反应,这对我们评估相应干预措施的安全性造成影响。

2.2.8 统计方法的应用

所有的数据统计中,有 38篇(36.2%)文献未说明采用何种统计方法(仅仅提到有统计学意义或P＜0.05),还有部分文献使用不恰当的统计方法,如以卡方检验比较两组等级资料,得出假阳性结果,夸大了治疗作用。

2.3 研究结论

当前国内针灸治疗突发性耳聋临床随机对照试验方法学设计存在诸多缺陷,主要体现在组间均衡性比较、样本量估算、随机化设计、盲法、病例脱失及随访、选择性报告及统计学方法选择等方面。研究质量和文献总体水平较低。因此,加强RCT设计和规范报告的培训和宣传,开展大样本、高质量研究是今后工作的重点,使得针灸治疗突发性耳聋疗效显著的方法能得到广大医务工作者认可,进而在临床推广使用。

3 讨论

3.1 随机不等于随意

首先,随机化是临床试验设计的重要方法和基本原则之一。随机化包括随机抽样和随机分组。随机分组的原则即是使每一个受试者都有相等的概率被分配到试验组或对照组,最重要的就是为了防止对受试者的选择或分配时人为的主观因素的干扰,即控制、减少非试验因素的影响,避免选择性偏倚,达到两组之间的平衡,使两组具有可比性。因此,随机不是“随意”,更不是“随便”[3]。另外,随机试验必须有随机工具,如计算机软件生成随机数字,查随机数字表,抽签,抛硬币等。因为,如果未使用随机工具的方法对受试者进行分配,肯定存在较大的选择性偏倚风险。而且使用了随机工具,也需考虑什么时间采用,是在试验前还是试验中。随机工具产生的随机序列是在第一个受试者纳入之前完成的,那种认为“来一个受试者,现抽一个签或是现查一个随机数字”的方法都是错误的。

3.2 隐蔽分组与盲法

隐蔽分组最早称为盲法分组,指分组人员不知道受试对象的任何情况,避免因各种人为因素影响随机分组造成选择性偏倚的措施。实施隐蔽分组的关键就是随机分组的实施者,可以是课题设计者、统计师,他们不知道谁将成为受试对象,并且不能参与纳入受试对象。但是,国内大多数的随机对照试验对隐蔽分组过程,要么不描述,要么描述错误的方法。其中最常见的就是隐蔽分组与实施盲法的混淆。

盲法指受试对象、试验实施者和结果测量者不知道受试对象分在何组,是一种避免实施偏倚和测量偏倚的措施。盲法有单盲、双盲和三盲,对受试对象、试验实施者和结果测量者三者之一实施盲法,称为单盲;对其中两者实施盲法,称为双盲;对三个环节均实施盲法即为三盲。关于盲法的对象,要根据试验过程及结局指标的具体情况而定。从操作简便性和结果可信性上来说双盲法为优,但并不是任何RCT试验都能实施[4]。针灸临床治疗过程中,由于针灸的特殊性,要做到对操作者施盲不可行,但对于结果测量者和统计分析评价者,我们完全可以做到盲法,达到盲法测量的目的,这在一定程度上降低偏倚风险,提高了结果的真实性。另外,对于“病死率”等客观性结局指标,我们对结果测量者不实施盲法,对最终的结果统计亦不会影响。

3.3 随机对照试验的报告规范

临床试验论文撰写的原则是让读者清楚了解整个试验过程,因此从开始纳入研究对象到最后数据统计及分析的各个环节都须写明具体操作及实施过程。

首先研究对象,都要有明确的、公认的诊断及疗效评价标准,相应的纳入及排除标准也必不可少;其次随机方法、隐蔽分组和盲法的叙述应包括谁用什么方法产生的随机序列,谁根据什么原则确定组别,分配序列表由谁保管,采用什么措施保密,谁被施盲,如何保证盲法的有效性等, 还有试验过程中患者依从性如何保证,脱失、剔除病例数量及相应的原因;样本量估算过程及统计方法的选择;试验中不良反应等,这些都需要在论文中明确写出。具体报告规范可参考CONSORT声明新的STRICTA标准包含的包含6项条目及17条二级条目[5]。

临床试验报告的作者必须清楚地认识到,发表一份临床研究报告,尤其是随机对照试验报告,远非研究者一己之事,而是给广大临床医务工作者、医疗卫生服务的使用者和卫生决策者提供临床和卫生政策决策的证据,是关系到人民健康和生命安全的大事;不真实或不清楚地报告研究设计的类型和研究过程涉及伦理道德问题。因此我们希望未来各研究工作者开展针灸大样本、多中心、随机对照试验的同时,能更加规范合理地报告试验方法、内容及结果,进而可以客观地评估针灸疗效的真实性,使得疗效显著的方法可以在临床推广使用,推动针灸事业进一步发展,造福广大患者。

[1] 姜泗长,顾瑞,王正敏.耳鼻喉科全书·耳科学[M].上海:上海科学技术出版社,2002:836.

[2] Klemm E, Deutscher A, Mosges R. A present investigation of the epidemiology in idiopathic sudden sensorineural hearing loss[J].Laryngorhinootologie, 2009,88(8):524-527.

[3] 王家良.临床流行病学:临床科研设计、测量与评价[M].第 3版,上海:上海科学技术出版社,2009:64.

[4] 李静.随机分配方案的隐藏[J].中国循证医学杂志,2004,4(10):714-715.

[5] Hugh MacPherson, Douglas G. Altman, Richard Hammerschlag,et al.针刺临床试验干预措施报告标准修订版:CONSORT声明的扩展[J].中国循证医学杂志,2010,10(10):1228-1239.