2011年HIV/AIDS临床研究进展

李太生 弓孟春 范思远

2011年，在欧美遭遇经济危机的条件下，各国的HIV/AIDS临床研究都受到了一定的影响［1］。尽管如此，HIV/AIDS临床研究还是取得了诸多重大的进展，整个HIV/AIDS研究领域的重点重新回归到临床。一方面，对抗反转录病毒药物的重要性有了更新的更为深刻的认识，并建立起临床治疗与控制HIV新发感染之间的桥梁。另一方面，得益于HIV/AIDS临床研究的长足发展，HIV感染者的寿命逐渐延长，这一群体与老龄化相关的疾病也得到越来越多的认识和关注。

一、启动HAART的时机

在无症状HIV－1感染者中启动HAART的时机问题是2010年以来的研究热点，2011年有更多的研究证据支持早期启动HAART。“Hit early，hit hard”的策略再次成为共识。WHO、美国DHHS、欧洲以及国际AIDS协会相继修改对无症状HIV－1感染的诊疗指南，大幅提高了启动HAART时的CD4+T细胞计数水平［2］。新的研究证据表明，启动HAART时基线CD4+T细胞计数越低，经过充分HAART治疗后能够恢复到正常CD4+T细胞计数的可能性也越低。而在较高的CD4+T细胞计数水平启动HAART，患者免疫功能获得重建的可能性越大。另一方面，早期治疗也可以降低病毒储存库的容量。Cellerai等［3］对早期且长期治疗者和长期无进展者(LTNP)进行比较，二者外周血病毒复制与病毒储存库相似，二者的HIV－1特异性CD8+T细胞水平相当，提示早期且长期治疗可能模拟长期无进展者的免疫－病毒学特征，进一步支持目前强调的早期启动治疗的观点。

HPTN 052研究将1763对一方存在HIV－1感染的性伴侣随机分为早期治疗组(CD4+T细胞计数＜550/mm3启动治疗)和延迟治疗组(＜350/mm3)［4］。早期治疗组受试者发生终点事件(发生肺结核、严重细菌感染、WHO4期事件或死亡)的风险较延迟治疗组患者下降42%(HR=0.58，P＜0.01)。发现早期治疗显著降低感染者将HIV－1传播给性伴侣的风险(新发感染率下降96%)。该研究为以550/mm3为治疗阈值的策略提供了有力的证据。目前受到推崇的“testand treat”(阳性即启动治疗)的策略是否能够使HIV感染者获益，这一问题还有待于START (strategic timing of antiretroviral treatment)研究的结果来证实。这项由明尼苏达州大学主导的研究计划入组4000例HIV感染者，入组后分为立即治疗(不论CD4+T细胞计数如何)和延迟治疗(等CD4+T细胞＜350/mm3才开始治疗)，预计在2015年3月完成［5］。

二、非AIDS相关性疾病的研究进展

1.肾脏疾病:在长期抗病毒治疗的病人中肾脏疾病受到越来越大越多的关注。北京协和医院感染内科及肾内科在2011年对我国HIV感染者中慢性肾脏病的流行病学特征进行了研究。在我国接受治疗的HIV感染者中，慢性肾脏病的患病率为16%［6］。同时，在国内开始推进对HIV感染者肾脏健康的关注［7］。Yanagisawa等［8］在日本进行的研究发现，HIV感染者中CKD的患病率为15.4%(eGFR＜60ml/min者9.7%)。多因素分析显示，胆周醇水平与血清肌酐水平升高相关，而与白蛋白尿相关的因素包括糖尿病、高血压、合并感染HCV。CD4+T细胞计数与肾功能障碍有关。对于病因不明的合并肾脏病的HIV感染者，推荐进行肾组织活检以明确诊断并对肾脏病变的严重性进行评估［9］。需要行肾穿的一种特殊情况是出现肾功能减退而CD4+T细胞计数＞350/mm3的未接受ART的HIV感染者。如果通过肾穿明确是HIVAN，则应该启动cART，无论CD4+T细胞计数水平如何。目前的证据表明，HIV感染不是进行肾移植的禁忌，在处于ESRD的HIV感染者中实施肾移植是可行的治疗方案。

2.心血管疾病:HIV感染本身可导致心血管疾病风险的升高。未经治疗的HIV感染者中，全身炎症指标升高，机体处于高凝状态，血管内皮功能受损。慢性的T细胞激活也会对血管造成负面影响。而抗反转录病毒药物的使用会导致血脂异常、胰岛素抵抗等，使得ART的患者也存在CVD风险的升高。通过对危险因素的筛查和有效干预，可改善HIV感染者在心血管疾病方面的预后［10，11］。而对于HIV感染者发生急性冠脉综合征的临床特点的研究也提示需要开始积累处理这一特殊人群的CVD的经验［12］。对无明显CVD的患者进行超声心动图检查发现的明显高于同龄普通人群的心脏结构及功能异常，该研究提示在HIV患者的临床诊治中，需要全面评价各个脏器的功能，尽早发现相关的异常并加以干预，从而进一步改善患者的预后［13］。

3.骨代谢疾病:Young等以国家医院门诊医疗调查(NHAMCS－OPD)的数据作为参考，对HIV门诊研究(HOPS)中5826名患者的数据进行标准化，发现其中24～54岁的患者骨折发生率较普通人群更高(P＜0.01);此外，发现高龄、物质滥用、CD4+T细胞计数、丙型肝炎病毒感染和糖尿病等也与骨折发生有关［6］。北京协和医院艾滋病诊疗中心与放射科合作，评估我国HIV感染者中骨质疏松的发生情况，证实感染人群较对照人群的骨矿物密度明显减低［14］。以上数据均提示临床医生应该常规评估HIV感染者的骨折风险，特别是对有上述骨折危险因素的感染者。

4.神经精神疾病:Ronald等发现，很多HIV感染者即使通过ART使CD4+T细胞计数得以恢复，其HIV相关神经认知功能障碍(HAND)仍持续存在。此外，与CD4+T细胞计数持续处于较高水平相比，CD4+T细胞出现明显下降的感染者神经认知功能受损(NPI)的发生率更高［7］。提示早期检测、早期治疗可通过防止CD4+T细胞明显下降，使HIV感染者获得神经认知功能方面良好的预后。Ciccarelli等发现，无症状HIV－1感染者中仍然存在较高的HAND患病率，EFV使用与之相关［8］。提示进行常规神经精神检查有助于临床医生正确诊断和治疗轻微的HAND。来自中国的研究则提示重性抑郁障碍在HIV感染人群中发病率更高，提示需要进行相关干预［9］。

5.非AIDS相关性恶性肿瘤:Shiels等分析了美国HIV感染人群中非AIDS相关恶性肿瘤的数据，发现与1991～1995年5年相比，2001～2005年期间非AIDS相关恶性肿瘤增加了近3倍(由3193例增加到10059例，P＜0.001);其中肛门区肿瘤、肝癌、前列腺癌、肺癌和霍奇金淋巴瘤等显著增加［10］。有针对性的预防与治疗措施对于预防非AIDS相关恶性肿瘤非常重要。Atashili等使用模型对低收入国家进行分析，发现即使仅进行一次宫颈癌筛查，也可显著降低HIV患者中宫颈癌病死率［15］。Vanni等使用模型对中等收入国家进行分析，发现对于HIV感染女性，成本－效益比最佳的宫颈癌筛查策略是每年进行一次HPV DNA检测和细胞学筛查［16］。

三、药物治疗成为预防新发感染的重要手段

1.暴露前预防:使用抗反转录病毒药物对高危患者进行暴露前预防的研究在2011年取得了一定的进展。2010年，CAPRISA研究及iPrEX研究分别验证了TFV阴道凝胶用于女性预防HIV感染及口服TDF－FTC用于MSM人群预防HIV感染的有效性［17，18］。美国CDC已于2011年初将Truvada(口服TDF－FTC联合制剂)列为MSM人群预防HIV－1感染的可选药物［19］。FEM－PrEP研究在发生高危性行为的女性中予口服TDF－FTC。该研究在2011年因为初步数据显示预防无效而被终止。导致 FEM－PrEP与iPrEX之间的结果迥然不同的原因目前不明，但研究指出药物在直肠和阴道黏膜内浓度的差异可能是主要原因［20］。总体前景非常乐观。

2.治疗即预防:HPTN 052研究［4］将1763对一方存在HIV－1感染的性伴侣随机分为早期治疗组(CD4+T细胞计数＜550/mm3启动治疗)和延迟治疗组(＜350/mm3)。发现早期治疗显著降低感染者将HIV－1传播给性伴侣的风险(新发感染率下降96%)。在疫苗研究迟迟无法取得突破，HIV新发感染无法得到有效控制的情势下，为全球控制HIV传播提供了全新的策略。大范围地实施HIV筛查，尽早启动ART，不仅可以改善感染者本人的临床情况及预后，更有助于减少HIV的传播，控制新发感染的发生［1］。

四、HIV感染的根治策略

1.强化治疗:HAART可显著降低血浆中HIV－ 1病毒载量，但长期行HAART的感染者肠道黏膜等处持续存在低水平的病毒复制。Chege等对24名经ART获得长期病毒抑制的感染者进行研究，发现raltegravir强化治疗组(48周或 96周)和标准HAART组相比，血 HIV－1前病毒载量(P= 0.620)、CD4+T细胞计数(P=0.250)以及肠道HIV－1前病毒载量(P=0.740)并无显著差异。Gandhi等对HIV－1 RNA＜50拷贝/毫升的感染者进行raltegravir强化治疗，发现并未显著改变残余病毒载量(单拷贝检测)。以2－LTR HIV－1环、总细胞内HIV－1 DNA和T细胞活化标志等其他指标进行评估，也未发现存在raltegravir强化治疗可抑制的持续性病毒复制，说明仅仅通过raltegravir强化治疗并不能完全消除HIV感染。maraviroc是一种CCR5拮抗剂，Gutierrez等对行ART的慢性HIV感染者进行maraviroc强化治疗(48周)。发现潜伏病毒储存库并未显著减小(P=0.068)，其中4名感染者病毒效价平均降低1.82IUPM(每百万细胞感染单位)，血浆残余病毒载量无显著变化;感染者在24周均可检测到2LTR DNA环，48周后均检测不到;CD4+或CD8+T细胞计数无显著变化，HLA－DR+/ CD38+CD4+和CD8+T细胞显著减少。提示maraviroc强化治疗有减少记忆T细胞中潜伏性病毒储存库容量的倾向。

2.病毒储存库激活药物:病毒储存库对于根治HIV感染具有至关重要的意义，北京协和医院艾滋病诊疗中心在2011年首次在国际上证实了在经过充分HAART(血浆中检测不到病毒载量)的感染者的泪液中仍存在HIV－1的RNA，提示眼部是可能的病毒储存库之一。目前较为明确的病毒储存库是记忆CD4细胞，但也有研究表明多能造血干细胞可能是重要的病毒储存库，由造血干细胞分化出的各类细胞均可能携带病毒的DNA。动员储存库中的病毒并使用ART将受染细胞杀灭是许多研究的重点，也是可能根治HIV感染的手段之一。但由于之前研究使用的细胞模型存在一定的缺陷，基础研究中证实的某些药物在新的可靠性更高的模型中并未发挥出效力。目前比较有前景的药物包括prostratin(NF－κB激动剂)、valproic acid，SAHA(HDAC抑制剂)等单用或联合应用。

3.骨髓移植:目前对于HIV感染仍无明确有效的治愈方法。在向1例HIV感染者移植了CCR5突变的造血干细胞后，这些细胞迁移入骨髓、增殖并分化为成熟的髓系及淋巴系细胞。该患者目前已随访4年，未采用ART。Hutter等在对其外周血、肠道、肝脏及脑部等不同部位组织进行的检测中，未发现病毒载量或原病毒DNA，并证实在全身及肠道黏膜免疫系统中，CD4+T细胞的成功重建，该患者无任何HIV现行感染的证据。恢复的CD4+T细胞中激活的记忆T细胞比例较高，而这部分细胞是HIV的优先攻击目标，因为其表面的CXCR4受体可能为某些病毒提供攻击对象并产生感染。此外，在免疫重建的过程中，研究者发现了供体细胞逐渐取代长期生存的宿主组织细胞，表明病毒储存库的容量逐渐减小。总之，该研究明确证实患者的HIV感染已经被治愈。这一病例为未来制定治愈HIV的策略提供了方向，也是使用携带有利基因进行造血干细胞移植使个体获益的成功案例。该研究小组已经在寻找更多的适于实施该技术的患者。

2011年的HIV/AIDS研究领域中，临床研究的进展是最大的亮点，不仅为患者本人带来福音，也为全面控制居高不下的HIV新发感染率提供了全新的策略。结合中国国情，我国感染人群的临床研究资料也在为国际HIV/AIDS的临床研究进展提供独特的资源和视角。

1 Padian NS，McCoy SI，Karim SS，etal.HIV prevention transformed: the new prevention research agenda［J］.Lancet，2011，378:269－278

2 范思远，弓孟春，杨莹韵，等.早期抗逆转录病毒治疗改善无症状HIV－1感染者预后［J］.中华内科杂志，2011，50:526－529

3 Cellerai C，Harari A，Stauss H，et al.Early and prolonged antiretroviral therapy is associated with an HIV－1－specific T－cell profile comparable to that of long－term non－progressors［J］.PLoS One，2011，6:e18164

4 Cohen MS，Chen YQ，McCauley M，et al.Prevention of HIV－1 infection with early antiretroviral therapy［J］.N Engl JMed，2011，365: 493－505

5 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00867048.2011－12 updated，2012－01 accessed

6 Mengchun Gong TL，Xuemei L.The prevalence of chronic kidney disease in the ARV－Naive HIV－Infected adults in mainland China: data from a National Multicenter Prospective Study［EB/OL］.http:// wwwabstracts2viewcom/asn_2011/viewphp?nu=24911＆terms=＆type=abstract2011

7 弓孟春范，麦毓麟，李太生.人类免疫缺陷病毒相关性肾脏病的研究进展［J］.中华内科杂志，2011，50(7):615－618

8 Yanagisawa N，Ando M，Ajisawa A，et al.Clinical characteristics of kidney disease in Japanese HIV－infected patients［J］.Nephron Clin Pract，2011，118:c285－291

9 Elewa U，Sandri AM，Rizza SA，etal.Treatmentof HIV－associated nephropathies［J］.Nephron Clin Pract，2011，118:c346－54;discussion c54

10 Palella FJ，Phair JP.Cardiovascular disease in HIV infection［J］.Curr Opin HIV AIDS，2011，6:266－271

11 Bloomfield GS，Hogan JW，Keter A，et al.Hypertension and obesity as cardiovascular risk factors among HIV seropositive patients in Western Kenya［J］.PLoSOne，2011，6:e22288

12 M Lee PT，Angelique TA，Hannan L，etal.Mortality and length of stay for HIV+Persons admitted for acute coronary syndrome［J］.http:// wwwretroconferenceorg/AbstractSearch/defaultaspx 2011

13 Mondy KE，Gottdiener J，Overton ET，etal.High prevalence of echocardiographic abnormalities among HIV－infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy［J］.Clin Infect Dis，2011，52: 378－386

14 Yao J，YuW，Li T，etal.The pilot study of DXA assessment in chinese HIV－infectedmenwith clinical lipodystrophy［J］.JClin Densitom，2011，14:58－62

15 Vanni T，Luz PM，Grinsztejn B，et al.Cervical cancer screening among HIV－infected women:an economic evaluation in amiddle－income country［J］.Int JCancer，2011:E96－E104

16 Atashili J，Smith JS，Adimora AA，et al.Potential impact of antiretroviral therapy and screening on cervical cancer mortality in HIV－positive women in sub－Saharan Africa:a simulation［J］.PLoSOne，2011，6:e18527

17 Abdool Karim Q，Abdool Karim SS，Frohlich JA，et al.Effectiveness and safety of tenofovir gel，an antiretroviralmicrobicide，for the prevention of HIV infection in women［J］.Science，2010，329:1168－1174

18 Grant RM，Lama JR，Anderson PL，etal.Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention inmen who have sex withmen［J］.N Engl J Med，2010，363:2587－2599

19 Smith DK，Grant RM，Weidle PJ，et al.Interim guidance:preexposure prophylaxis for the prevention of HIV infection in men who have sex with men［J］.MMWR Morb MortalWkly Rep，2011，60:65－68

20 Karim SS，Kashuba AD，Werner L，et al.Drug concentrations after topical and oral antiretroviral preexposure prophylaxis:implications for HIV prevention in women［J］.Lancet，2011，378:279－281