他汀类药物多效性在心血管疾病中应用的研究进展

沈雁岩(综述)，张延勋(审校)

(山东省淄博市张店区人民医院心血管内科，山东淄博255025)

自20世纪80年代末3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，即他汀类药物应用于临床以来，一系列大规模的临床试验(如 4S、CARE、LIPID、CCSPS、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS、HPS)已相继证实此类药物能明显降低血清总胆固醇，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平，从而显著减少冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)发病率(25%～30%)以及全因死亡风险(30%)，并充分肯定了其调脂作用在减少心血管事件方面的有效性。随后更有多项临床研究(PROVE IT、AVERT、TNT、IDEAL、MIRACL、A to Z、SEARCH及多项荟萃分析)显示，采用强化降脂使LDL-C达更低目标会有进一步的临床获益。因此，他汀类药物的调脂作用被公认为临床获益的首要机制［1-2］。他汀类药物还具有多种疗效，包括抑制炎症及氧化应激反应、改善血管内皮细胞功能、稳定乃至逆转粥样硬化斑块、抗血小板聚集和抗血栓形成、抑制心肌重构及心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重构及调节心脏自主神经功能、调节内皮祖细胞迁移分化、促进血管新生、调节免疫等［3］。现就他汀类药物多效性在心血管疾病中应用的研究进展进行综述。

1 在减缓及逆转动脉粥样硬化斑块中的应用

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一系列心、脑、肾血管疾病的基础，颈动脉则可作为反映全身AS的“窗口”，美国国家胆固醇计划已将颈动脉疾病列为冠心病的等危症之一，两者的相关性达40%。因此，对有AS易患因素的人群常规行颈动脉超声检测，可及早发现颈动脉粥样斑块，同时给予他汀类积极干预，不仅可以稳定斑块，还可能减缓甚至逆转AS的进程。Ohbayashi等［4］随机选取30例患高脂血症的门诊患者给予口服匹伐他汀40 mg/d，观察6个月，颈动脉内膜中层厚度显著改善，且与超敏C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)及新型AS炎性标志物血浆五聚素3的降低有关。Yu等［5］发现，对冠心病患者给予口服阿托伐他汀80 mg/d，治疗26周，可使颈动脉斑块消退，且此作用与CRP的降低相关。

随着现代医学的发展，AS的机制由先前被认为主要是管道问题、退行性疾病，转变为是一种多因素导致的炎性反应性疾病，炎症贯穿于AS发生、发展的全过程［6］。在众多参与AS形成和进展的炎性因子中，CRP是心血管疾病的独立危险因素［7］，且较其他细胞因子能更好地预测心血管疾病。上述研究结果显示，他汀类药物能使颈动脉AS减轻及粥样斑块逆转，除调脂作用外，降低炎性因子水平，抑制炎性反应作为独立的机制之一参与其中。

既往大规模的临床研究表明，他汀类药物治疗只能延缓和阻止冠状动脉粥样斑块的进展，无法从根本上逆转。2006年3月公布的ASTEROID研究［8］是首个证实他汀类药物(瑞舒伐他汀40 mg/d)治疗能够能使冠状AS斑块逆转的大规模临床研究，具有重要的临床意义。美国心脏学会(AHA)2011年科学年会公布的SATURN研究，为他汀类治疗逆转斑块增加了最新的循证医学证据。此研究纳入了来自215个中心的1385例患者，通过冠状动脉内超声检测，瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d均能显著逆转冠状动脉斑块。

2 在急性冠状动脉综合征中的应用

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的急症，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型和ST段抬高型急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，其发病机制明确，系冠状AS易损斑块破裂，进而引起血小板聚集，急性血栓形成所致。炎症是诱发斑块破裂的主要原因。ACS患者可表现外周血白细胞升高，红细胞沉降率增快和CRP、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)等炎性标志物水平升高［9］。

众多试验明确证实，他汀类药物对减少冠心病患者急性冠状动脉事件危险度的效果毋庸置疑，除调脂作用外，其多效性在ACS治疗中的作用日益受到重视和认可。Link等［10］给35例肌钙蛋白阳性的ACS患者使用瑞舒伐他汀治疗72 h后，其血浆中的炎性因子干扰素γ、TNF-α、IL-6及CRP显著下降。李美琳［11］将90例ACS患者随机分为瑞舒伐他汀10 mg/d组和常规治疗组，治疗3周时，瑞舒伐他汀组高敏CRP、血管性血友病因子及纤维蛋白原水平显著低于常规治疗组。血管性血友病因子是反映内皮细胞受损的一项重要标志物，纤维蛋白原是体内参与凝血的重要因子，两者均参与病变的形成与进展。Kiyokuni等［12］研究表明，他汀类强化预处理后AMI 12 h内溶栓治疗，可明显改善血流，减少梗死面积。

张运［13］指出，对于慢性冠心病他汀类药物主要通过调脂发挥疗效，而对于ACS他汀类主要通过抗炎发挥疗效，在分析以心血管事件为终点的他汀类药物治疗的临床试验时，应充分考虑到其调脂和抗炎的双重作用。他汀类药物快速抗炎的主要机制是:抑制内皮细胞先天性免疫识别Toll样受体4的表达及其下游信号通路蛋白的磷酸化，从而导致核因子κB活性的抑制，这种抗炎作用独立于调脂作用。2008年加拿大AMI治疗质量监测指标制度小组建议:入院后24 h血脂监测结果已不是ACS患者他汀治疗的前提，不论患者血脂水平如何都应立即启动他汀治疗。ACS患者通过他汀类药物早期获益的机制正是来源于其多效性。

3 在冠状动脉介入治疗及旁路移植术中的应用

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠状动脉疾病血运重建的最佳手段之一，我国PCI人数以每年30%～40%的速度递增。然而，PCI本身也会引起血管壁的损伤和炎性反应，进而发生围术期心肌梗死，其发生率为5%～30%，严重影响PCI的疗效及预后。

近年来，他汀类药物在PCI围术期的应用受到普遍重视。ARMYDA系列研究陆续发布的结果证实，无论对于稳定型心绞痛还是ACS患者，无论既往是否服用他汀类治疗，无论拟行急诊还是择期PCI，术前(2 h至7 d)给予阿托伐他汀负荷量(40～80 mg，甚至80 mg+40 mg)治疗，术后继续强化他汀(40 mg/d)治疗，均可明显降低PCI围术期心肌梗死的发生率，显著改善术后30 d终点。其中的ARMYDA-CAMs研究表明，阿托伐他汀对心肌损伤的保护作用与降低内皮炎性反应相关［3］。NAPLESⅡ［14］研究结果提示，择期PCI术前短时间(24 h)内、单次、高负荷剂量(80 mg)的阿托伐他汀具有心脏保护作用，明显降低围术期心肌梗死的发生率。近期公布的STATIN STEMI研究［15］结果显示，ST段抬高型AMI患者PCI术前给予阿托伐他汀80 mg组比给予10 mg组能显著改善围术期心肌梗死溶栓治疗实验血流分数。Patti等［16］研究显示，PCI前阿托伐他汀预治疗能降低术后造影剂肾病的发生率，使不良心脏事件发生率及远期心血管病死率显著降低。综上所述，他汀类药物多效性在PCI围术期治疗中发挥重要作用，术前短期强化干预治疗不但能提高PCI手术近期疗效，预防造影剂肾病，而且可改善PCI术后远期预后［3］，这种获益在此后长期强化他汀治疗中进一步得到巩固。

Mannacio等［17］研究发现他汀类药物预处理降低了冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft， CABG)后的心肌损伤，可以改善短期和远期预后。

20日00时,低涡中心移至河北东北部,与其相伴的西南暖湿气流在辽宁地区与副高西侧的偏南暖湿气流汇合。相应时段的地面上,随着地面气旋的北上加强,气旋顶部的倒槽影响东北和山东地区。综上所述,500 hPa冷暖空气交汇以及江淮气旋的北上发展共同造成了此次暴雨过程。

4 在AMI后心脏干细胞移植中的作用

AMI后，中心坏死区心肌不能再生，被瘢痕替代，引发心室重构及扩大，最终导致心力衰竭(heart failure，HF)临床传统治疗及近年来广泛采用的PCI都不能促使坏死心肌细胞逆转，基于此，心脏干细胞移植以代替坏死心肌功能成为热点研究方向之一。然而，AMI后早期移植干细胞因缺血/再灌注、炎性反应、氧化应激等恶劣环境影响而大量死亡，所以改善AMI后心肌微环境，提高移植干细胞存活率是前提和关键环节。Yang等［18］的研究在猪AMI后进行自体心脏干细胞移植，同时应用阿托伐他汀，取得了明显改善心脏微环境、促进干细胞存活和分化的效果。其可能机制为抑制炎性因子释放、氧化应激反应及细胞凋亡，增加毛细血管密度。

5 在心房颤动防治方面的应用

心房颤动(atrial fibrillation，Af)是临床上最常见的心律失常，形成机制极其复杂。随着发病机制研究的深入，越来越多的证据表明，炎症在Af的发生、复发和维持过程中起着重要的作用。Frustaci等［19］对12例孤立性Af者进行心房肌活检，首次报道了炎症与Af相关的病理依据。临床和基础证据显示，氧化应激则可能在Af发病过程中起到更重要的作用［20］。基于他汀类的多效性，其可能在Af防治中发挥有益的作用，越来越多的临床研究也不断证明了这一点。

石伟等［21］对470例患者进行随机对照研究，发现他汀类对于降低Af的发生和复发率有效。Song等［22］将124例既往无Af和口服他汀类药物史拟行CABG术的研究对象随机分组，他汀组于术前3 d开始口服阿托伐他汀20 mg/d，观察分析证实他汀组术后Af的发生率明显低于对照组。ARMYDA-3研究［23］共入选200例既往无Af和他汀类治疗史拟行心脏手术的患者，随机分为他汀组和安慰剂组，他汀组于术前7 d开始阿托伐他汀40 mg/d，结果他汀组的Af风险下降61%。Gillis等［24］对植入双腔起搏器的157例研究对象平均随访1年，回归分析表明他汀类药物能减少房性心动过速和Af的复发及其持续时间。

尽管大多数临床研究结果证实，他汀类能够降低Af发生风险，包括初发Af、转复后复发Af、CABG和其他心脏手术后Af及起搏器植入术后Af，但迄今为止仍没有评价他汀类预防Af的大规模随机对照临床试验，因此，应用他汀类预防Af的发生仍需进一步的证据证实。2010版欧洲Af诊疗指南中指出，在一级预防方面，CABG术后应该使用他汀类来预防新发Af，不建议无心血管疾病的患者预防性应用他汀类药物;在二级预防方面，建议对于Af复发或正接受抗心律失常药物治疗的Af患者，应该使用ACEI或ARB，但未推荐他汀类药物［25］。

6 在治疗室性心律失常方面的应用

近年来大量的循证医学结果显示，他汀类药物可以降低缺血性心脏病、非缺血性心脏病或植入ICD患者发生室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)和心脏性猝死等不良心血管事件的风险，体现其抗心律失常作用。

Fonarow等［26］回顾性研究发现，AMI患者入院后早期给予他汀类药物可明显减少室性心动过速或心室纤颤的发生，还可降低其他心律失常、心源性休克、心脏破裂和心脏猝死的发生率。Vedre等［27］进行了多国家、前瞻性、观察性研究，入选全球急性冠状动脉事件注册的64 679例ACS患者，对既往接受他汀类药物治疗者和未接受者观察比较，结果既往接受他汀类治疗的患者中，尽管心绞痛、高血压、糖尿病、HF、Af、血脂异常的患病率较高，但住院期间不良事件发生率较低。Vyas等［28］对654例冠心病植入ICD的患者进行平均17个月的随访，提示他汀治疗能降低冠心病植入ICD后心室纤颤、心室心室纤颤或心脏性猝死的风险。

尽管众多研究显示了他汀类在抗VA方面的成效，但不同他汀对VA是否都有一致的作用尚无定论。亦有部分研究显示，他汀类并不具有抗VA的作用或仅对缺血性心脏病患者有效。因此，有待更多的前瞻性、多中心、随机双盲临床试验和深入的基础研究进一步明确他汀类的抗VA作用［29］。

7 在抗心肌肥厚方面的应用

心肌肥厚与高血压、心肌梗死、瓣膜病等多种心血管疾病发展过程有关，是心脏对机械压力超负荷或体液因子改变的早期代偿反应，长期应激导致的持续性病理性心肌肥厚可造成进行性心脏舒张乃至收缩功能恶化，是心肌缺血、心律失常和心脏性猝死的危险因素。近年来研究发现他汀类尚具有非调脂依赖性抗心肌肥厚的作用。

Nishikawa等［30］研究发现，在304例经冠状动脉造影证实的冠心病患者中，无论是服用辛伐他汀还是普伐他汀，均可减轻左心室质量指数。但在大量的他汀类抗心肌肥厚的报道中更多的是来自动物实验。

他汀类抗心肌肥厚的可能机制有以下几个方面:①可下调血管紧张素Ⅱ1型受体(AngⅡ type 1 receptor，AT1)mRNA的表达，从而阻断AngⅡ通过AT1介导的心肌肥厚;可下调血管紧张素转换酶ⅡmRNA和蛋白表达，减轻由负荷增加引起的心肌肥厚。②可改善内皮功能，减少内皮素的产生从而减轻心肌肥厚。③升高一氧化氮水平改善心肌肥厚。④抑制炎性因子的表达缓解心肌肥厚。⑤抑制心肌间质细胞增殖，抑制细胞外基质降解从而改善左心室重构。⑥上调过氧化体增殖物激活型受体的水平与活性。⑦通过对基质金属蛋白酶家族转录水平和活化后降解水平的动态调节使心脏胶原含量、比例维持在生理状态，防止心肌纤维化及心脏重构［31］。

他汀类通过多种机制改善不同原因引起的心肌肥厚，降低病死率，为防治心肌肥厚开创了新的途径。但其临床效应还需更多的临床研究加以更加客观地评价。

8 在治疗HF方面的应用

HF是临床上最常见的综合征，近年来炎症与HF的关系成为心血管领域的研究热点之一。鉴于他汀类具有抗炎、抗氧化、改善内皮功能、阻断神经内分泌过度激活、改善左心室重构等调脂外的多效性，其在治疗HF方面的作用受到广泛关注和期待。

既往一些回顾性分析和观察性临床研究显示，他汀类可能对HF的发生、发展发挥有益的作用。Saab等［32］研究提示，老年ACS患者早期给予他汀类治疗可使住院期间HF肺水肿的发生率明显降低。Aronson等［33］证实，AMI后给予他汀类治疗随访17个月后，HF发生率和再住院率明显降低。他汀类尚能改善非缺血性HF患者的心功能和再住院率，并能降低严重HF患者的全因病死率，改善预后［34］。

然而，并非所有的临床研究一致性呈现他汀类对HF治疗有益。2007年AHA年会上公布的CORONA研究［35］是第一项关于他汀类治疗HF的大规模、多中心、随机双盲安慰剂对照的临床试验，该试验并未显示出他汀类药物对慢性HF本身的治疗效果，在HF优化治疗基础上加用瑞舒伐他汀10 mg/d未能进一步降低收缩性HF患者的心血管病死率和事件发生率。2008年欧洲心脏学会(ESC)年会上公布的GISSI-HF研究［36］是另一项有关他汀类治疗慢性HF的大规模、多中心、随机双盲安慰剂对照的临床试验，结论显示，各种病因慢性HF患者接受瑞舒伐他汀10 mg/d治疗似乎是安全的，但未能改善因心血管疾病再次住院率、心血管和全因病死率。这些阴性结果让人们之前对于他汀治疗HF的过高期望冷静下来，他汀类能否常规用于慢性HF的治疗仍需更充分的证据来确定。

9 结语

目前，他汀类药物的多效性已成为心血管疾病防治领域探索和争论的热点，其应用范围正在进一步拓宽，除上述几个方面外，不断涌现的研究报道显示其用于退行性心脏瓣膜病、高血压、肺动脉高压、代谢综合征及心血管疾病的独立危险因素——蛋白尿等治疗亦取得了不同程度的有益效果。大量不同种属动物实验结果显示，其尚具有促进缺血组织血管新生的作用。随着越来越多循证医学结果的出现和作用机制的逐渐明朗，他汀类药物多效性的应用前景将更加广泛，评价将更加客观。

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