临床胃肠道间质瘤的治疗新进展解读

刘立成(综述)，徐文通(审校)

(解放军总医院普通外科，北京 100853)

临床胃肠道间质瘤的治疗新进展解读

刘立成△(综述)，徐文通※(审校)

(解放军总医院普通外科，北京 100853)

胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。免疫组织化学、基因诊断对GIST确诊尤为重要。胃肠道间质瘤仍以外科手术和应用甲酸伊马替尼治疗为主，其疗效日益受到广大临床医师的重视，然而临床中仍存在一些问题，比如手术方式的选择和临床耐药患者的治疗等。在此就近年来医学界对胃肠道间质瘤临床治疗的进展予以综述。

胃肠道间质瘤;外科治疗;辅助治疗;新辅助治疗

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一类特殊的，通常DOG-1、CD117免疫表达阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。世界年发病率为11～19.4/100万，据此推算我国每年发病3万例。组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像，由突变的酪氨酸激酶受体C-kit基因［1］或血小板源性生长因子受体基因［2］驱动，少部分的病例(4%～13%)有反转录病毒癌基因突变［34］。

1 GIST的治疗

1.1 外科传统开腹手术 目前开腹手术是局限性GIST的主要治疗手段。手术原则：应距肿瘤边缘5 cm除处切除肿瘤，保证切缘阴性;腹腔巨大肿瘤并侵犯粘连严重的应行脏器联合切除术，保证完整切除肿瘤、避免破裂、预防复发。由于GIST极少程侵润性生长，手术原则上不行淋巴结清扫，除非有明显的淋巴结转移征象。

GIST患者的预后与能否完全切除肿瘤有很大关系，万德森等［5］报道完全切除肿瘤的患者的中位生存期是66个月，术后2、3和5年生存率分别是89.4%、76.7%、70.9%。部分切除肿瘤的患者中位生存期仅为31.8个月。完整切除肿瘤的患者生存率明显高于部分切除者。欧阳洋等［6］报道肿瘤直径＜5 cm、＞5 cm而＜10 cm、＞10 cm的患者术后5年生存率分别是 91.26%、70.20%、45.35%，多因素COX模型分析显示，肿瘤大小是独立的预后因素，GIST复发或转移的患者预后不良。肿瘤病理核分裂象(50高倍镜视野：50 HPF)影响患者的预后。邹俊等［7］研究表明，核分裂象 ＜5/50 HPF、6～10/50 HPF和＞10/50 HPF对GIST患者的无复发生存时间影响差异有统计学意义，随着核分裂象的增加，复发风险增加，生存率降低。因此对于确诊的GIST应尽早手术完整切除，避免术中肿瘤破裂造成种植，术中粘连严重的可行脏器联合切除术，保证完整切除肿瘤(R0切除)，术后根据 2010年 GIST专家共识，进行Flecther风险评估。

2 内镜治疗

2.1 腹腔镜治疗 国内赵滢等［8］报道用腹腔镜治疗胃 GIST 患者，平均手术时间(65.5 ±9.8)min，排气时间(24.8 ±3.7)h，进食时间(26.8 ±3.4)h，住院时间(6.3±1.1)d，患者均平稳恢复。传统医学观点认为腹腔镜治疗适用于肿瘤直径＜2 cm的患者，但最近的美国国立综合癌症网络和欧洲肿瘤学会指南认为应严格遵循恶性肿瘤的手术操作原则下≤5 cm的肿瘤可通过腹腔镜手术治疗［9］。腹腔镜治疗GIST的发展趋势是：运用腹腔镜、消化内镜联合治疗GIST，并依据国内2009年胃肠间质瘤外科治疗共识中手术原则进行治疗。对于较大的无转移未侵犯周围组织的GIST内镜无法完全切除者，可联合腔镜进行治疗并且术后应用甲酸伊马替尼400 mg/d辅助治疗。可联合腔镜选择手术切除的路径较多，肿瘤部位和大小对其限制较小。国外报道［10］用可联合腔镜治疗7例胃GIST患者，平均手术时间(169±17)min，平均手术出血量(7±2)mL，术后患者平稳恢复，GIST多呈外生膨胀性生长，极少弥漫浸润，因此决定了腔镜手术符合根治GIST要求，有较好的发展前景。

2.2 消化内镜微创治疗 目前国内外学者认为起源于消化道黏膜层、黏膜下层的微小病变可进行内镜下治疗。内镜下套扎治疗GIST具有创伤较小、出血、穿孔少等特点。Sun等［11］内镜下套扎29例起源于胃黏膜肌层的间质瘤，肿瘤平均脱落时间为4.8周，恢复顺利。但对于肌层的肿瘤此方法可增加出血穿孔的风险，应用较局限。内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)可切除胃肠道局限于黏膜下层以内未穿透浆膜层的GIST，并且还可获得完整的病理学检查。沈小春等［12］应用EMR切除8例GIST，术后患者无感染出血穿孔等并发症，均恢复良好。然而内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)能切除的病灶范围较EMR大，对于EMR不能整块切除的病灶可以一次性完整切除。专家建议ESD治疗GIST的主要适应证是：瘤体直径＜5 cm;辅助检查提示边界清楚、质地均匀;无消化道外侵犯和腹腔转移征象。对于＜5 cm、术前判断为无恶性潜能的GIST，ESD可以一次性完整剥离，具有与外科手术相同的治疗效果，充分体现微创治疗的优越性［13］。Lee等［14］对11例肿瘤患者行ESD，81.8%(9/11)的患者获得完全切除，平均手术时间60.9 min，平均出血量30 mL，术后无并发症。国内余福兵等［15］应用ESD治疗经超声内镜诊断的GIST 16例，均获得完整切除，术后除腹部轻微疼痛不是外，无出血穿孔感染等并发症，恢复良好，随访最长4年，无复发病例。内镜下治疗的GIST患者均须术后定期复查，一旦复发应立即行手术治疗。

3 药物学治疗

3.1 对原发患者的治疗 目前甲酸伊马替尼是治疗GIST患者的首选药物。2000年一项多中心，开放性的随机临床Ⅱ期试验(CSTIB2222)，GIST患者术后服用伊马替尼400 mg/d，如疾病进展则可进入到600 mg/d组，患者中位随访时间9个月时，总体部分缓解率(PR)54%，疾病稳定率(SD)28%，临床获益率(PR+SD)82%。EORTC62005中946例不能手术或转移性胃肠间质瘤的患者随机分配到伊马替尼400 mg/d或800 mg/d剂量组，低剂量组患者疾病进展是可以进入高剂量组，中位随访时间为2年，结果显示两组2年总生存率相似，分别为69%和74%，但无进展生存率差异有统计学意义，分别为50%和56%，高剂量组无进展生存时间比低剂量组显著延长［16］，部分在标准剂量下出现疾病进展的患者仍然可以从提高剂量中获益。法国的一项随机对照试验在对进展期GIST患者随访1年后发现，伊马替尼中断治疗和持续治疗患者的疾病进展率分别为65%和15%，揭示伊马替尼治疗此类患者应该持续进行直到疾病进展或患者不能耐受。国内学者的一项辅助治疗研究的中期分析结果提示，对于中危GIST患者甲磺酸伊马替尼辅助治疗时间至少1年，而高危患者，应延长辅助治疗时间，至少服药2年。但是，其最佳治疗时间仍需临床进一步观察。

3.2 对于复发和转移患者的治疗 对于复发的GIST患者，应尽早行手术治疗，不能手术者应开始服用伊马替尼或在原有的基础上加量，直至疾病控制，限期行手术治疗。对于转移的GIST患者，伊马替尼的有效性可达到65%～70%，起效时间为12～15周。C-kit基因外显子11发生突变者，有效率为85%～90%，而外显子9突变的PR却不到50%，除血小板源性生长因子受体基因外显子18突变外，大部分GIST对伊马替尼都是敏感的。该药的起始治疗剂量为400～600 mg/d，至于将剂量增至800 mg/d，国内未见报道。有学者认为行转移灶切除术能从一定程度上改善存活率，但是对感染性、阻塞性、出血性病灶的清除需严格掌握手术指征。对于局灶进展的患者可行手术或手术联合伊马替尼治疗，对广泛进展的患者治疗中选择药物剂量、用药时间、手术的切除原则及范围国内外尚存在争议。另外临床中舒尼替尼治疗GIST已经应用：Demetri等［17］Ⅲ期临床研究中，筛选312例伊马替尼治疗后进展或无法耐受格列卫毒性的患者入组，随机分入舒尼替尼组和安慰剂组，舒尼替尼剂量50 mg/d，4/2方案给药。结果舒尼替尼组的肿瘤中位进展时间较安慰剂组显著延长达3倍以上(27.3周vs 6.4周)，中位无进展生存时间在舒尼替尼组为24.1周，而安慰剂组仅为6周。

3.3 新辅助治疗 新辅助治疗的主要临床意义为：减小肿瘤体积，降低临床分期;缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会;对于特殊部位的肿瘤，可保护重要脏器的功能;对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者，减少医源性播散的可能;杀灭手术区域以外的亚临床转移灶。治疗前应常规行增强CT/MRI扫描，作为疗效评价依据。治疗期间应定期(每个月)评估治疗效果，疗效评价推荐使用Choi标准［18］。18FDG-PET/CT 扫描是评估GIST 疗效最佳方法［19］。近年RTOG0132/ACRIN6665研究结果显示，32例原发和22例复发GIST患者术前应用伊马替尼600 mg/d持续治疗8～12周，77%的患者手术达到完整切除;所有GIST患者术后2年无复发生存率和2年生存率分别为83%、77%和93%、91%［20］。

2009年，国内专家建议原发性GIST新辅助治疗适应证：①估计难以获得阴性切缘。②估计需要联合多脏器切除。③估计术后会严重影响相关脏器功能(如需行人工肛门手术)。对于新辅助治疗时间：伊马替尼治疗直至肿瘤出现最大反应，至少连续2次增强CT/MRI扫描提示肿瘤体积或密度不再改变，即达到最大疗效时可考虑手术治疗，一般为6～12个月［21］。由于舒尼替尼初始剂量 37.5 mg/d，同时缺乏询证医学证据，其术前辅助治疗结合基因检测进行，未见报道。

3.4 动脉栓塞化疗和射频 动脉栓塞可以阻断肿瘤的血供，抑制肿瘤的生长，并能减少出血;射频消融可直接导致肿瘤细胞溶解坏死。Jones等［22］报道13例GIST肝转移病灶射频治疗，有效率为92.3%(12/13)。虽然经肝动脉栓塞化疗和射频对于治疗转移复发/不可切除GIST的疗效仍存争议，但对于服用伊马替尼治疗期间局灶性进展的病灶，动脉栓塞化疗和射频治疗安全、创伤小等特点开辟了治疗GIST的新领域，值得临床研究和应用。

4 预后

杜春燕等［23］对103例GIST进行生存分析发现，肿瘤大小、核分裂相数目、手术是否为根治以及肿瘤原发部位等均是影响预后的关键因素，另有Miettinen等［24］提出把肿瘤原发部位、肿瘤大小、核分裂相数目作为与GIST患者预后相关的参数。一项GIST患者的大型研究中发现［25］，kit基因第11外显子点突变的肿瘤比缺失突变的肿瘤生物学行为要好，kit基因第9外显子突变更倾向于发生在小肠，预后差。另外，由血小板源性生长因子受体基因第18外显子突变引起的GIST大多发生在胃部，这类患者常具有低度恶性潜能［26］。Flecther分级和Miettinen分级的联合应用，为肿瘤预后提供有力的指标。

细胞增殖标志物的影响。核增殖相关抗原(antigen Ki-67)是一个大分子蛋白，细胞增殖必须有Ki-67的参与，Ki-67标记指数是目前研究最多的一个指标。Liang等［27］报道 Ki-67标记指数≥5%的 GIST患者总的生存率显著低于Ki-67指数＜5%的患者，认为 Ki-67指数是一个较好的预测低、中度危险GIST复发或转移的补充指标。

细胞凋亡基因的影响。B细胞淋巴瘤/白血病2基因(B-cell leukemia/lymphoma 2，Bcl-2)是一个凋亡调控基因，通过广泛抑制各种激酶诱导细胞凋亡，延长细胞活力而发挥生物学作用。Noguchi等［28］报道Bcl-2可预测肿的恶性行为，9例恶性GIST患者的Bcl-2均过多表达。Meara等［29］报道Bcl-2对被细针抽吸诊断的GIST患者的预后无影响。因此Bcl-2对GIST患者预后是否相关还有待进一步研究。肿瘤相关抑癌基因的影响。p53是细胞生长周期中负调节因子，与细胞周调控、修复、细胞分化、细胞凋亡等重要生物学功能关。Hata等［30］报道GIST中p53表达阳性者，均死于GIST复发，提示GIST表达p53时复发风险高。但也有研究认为其表达与GIST预后无关。Fassunke等［31］报道酪氨酸激酶 3、集落刺激因子、血小板生长因子受体β、干细胞生长因子受体、表皮生长因子受体、血管生长因子受体和受体酪氨酸激酶亚家族基因与GIST患者预后有关。

5 展望

对所有GIST患者进行长期随访是必要的，因为GIST的生物学行为难以预测，而且即使完整切除后，仍有很高的复发率。由于大多数患者在最初3～5年内复发，所以美国国立综合癌症网络指南推荐在最初3～5年内每3～6个月进行1次腹部及盆腔的增强CT扫描，然后每年检查1次。GIST外科治疗，尤其对复发转移的患者治疗，尚无统一的标准;伊马替尼耐药问题，是否应从分子水平规范GIST治疗等，更值得临床进一步研究。

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Interpretation of Recent Progress of Gastrointestinal Stromal Tumors Therapy

LIU Li-cheng，XU Wen-tong.(Department of General Surgery，General Hospital of PLA，Beijing100853，China)

Gastrointestinal stromal tumors(GISTs)are mesenchymal tumors which are often seen in the wall of the gastrointestinal tract.Immunohistochemical and gene diagnosis are especially important for diagnosis of GIST.Surgery and adjuvant treatment(Imatinib)are the main treatment methods for GISTs，which have brought more benefit to the patients，and caused doctors'attention，however there are still some problems in clinic，such as the choice of the ways of operation and the treatment of patients with imatinib resistance.Here is to make a review on the recent progress in GIST clinical treatment in the medicine field in recent years.

Gastrointestinal stromal tumors;Surgical therapy;Adjuvant therapy;Neoadjuvant therapy

R735

A

1006-2084(2012)13-2007-04

全军十一五课题基金(06MA267)

2011-11-16

2012-09-11 编辑：潘雪