5-氨基酮戊酸光动力学治疗在皮肤科治疗的应用

张 涛(综述)，孙秋宁(审校)

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科，北京100730)

光动力治疗是以光/光敏剂/氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段，其治疗技术的核心是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。1990 年，Kennedy等[1]首次将 5-氨基酮戊酸-光动力疗法(5-aminolevulinicacid-photodynamictherapy，5-ALA-PDT)应用于皮肤科领域。5-氨基酮戊酸(5-ALA)光动力治疗的优点为选择性地杀伤肿瘤细胞和病毒感染后异常增生的细胞，对正常细胞无损伤靶组织选择性高，且能使靶组织内的浓度迅速达到最高，不良反应小，安全性高;组分为单一化合物，而非混合物，在体内的清除时间短;局部给药，方法简便，易于操作;疾患复发率极低，可重复治疗。由于它的以上各种治疗优势，光动力治疗逐渐发展和完善，在皮肤科的适应证逐渐扩大。随着技术的不断完善和成熟，该技术应用于多种皮肤病的治疗。

1 光动力疗法的发展

光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是利用光敏剂与光结合发生光动力反应，对疾病进行诊断和治疗的一种新技术。在临床应用上，光动力治疗仅指光动力的相关治疗，而应用该技术进行的诊断称为荧光诊断。应用光敏剂与光结合发生光化学反应，对临床的某些疾病进行诊断和治疗的历史已有20余年。在很早的古代中外文化中，就已经有相关的记载，发现某些植物的提取物经光照射后可以产生相应的光敏现象。据记载在1900年，Raab首先报道了在吖啶存在的条件下，通过适当强度的可见光进行照射，可以引起草履虫的死亡[2]。

在1904年，Tappeiher和Jesionek首先提出了光动力作用的理念;20世纪40年代，Rassiuussen-Taxdal应用血卟啉诊断人体相关肿瘤获得一定效果;80年代初，有报道应用血卟啉及染料激光对恶性肿瘤进行治疗的初步尝试;我国从80年代初开始就陆续成功地开发了一系列PDT光源和光敏制剂，并积累了相当多的临床经验;到80年代末，光动力治疗已经广泛应用在了多种恶性肿瘤和皮肤病患者的身上，并获得了较好的治疗效果[3]。

2 光动力疗法的基本原理

将特定的某光敏剂输入人体，在一定时间后，以特定波长的光对病变部位进行照射，通过光化学和光生物学反应，在分子氧的参与下，产生单态氧和(或)自由基，使得异常增生活跃的细胞发生不可逆的损伤，最终导致细胞死亡，从而达到临床治疗的目的。

光动力反应的基本过程是吸收一定的光敏剂后的生物组织，经过特定波长的光照射，光敏性物质吸收光子能量，由基态变成激发态，产生大量的活性氧簇，其中最主要的是单线态氧，活性氧簇能与多种生物大分子发生相互作用，产生细胞毒性作用，从而导致细胞受损甚至死亡，产生治疗作用。

3 光动力治疗在皮肤科的临床应用

3.1治疗尖锐湿疣 被人类乳头瘤病毒感染后的细胞增生活跃，5-ALA能够选择性地被这些细胞吸收，联合适当能量的He-Ne激光照射，可以杀伤疣体组织，而对周围正常组织损伤很小。

涂平等[4]采用外用盐酸氨基酮戊酸光动力疗法治疗尖锐湿疣多中心随机对照研究，分为5-ALAPDT试验组和CO激光对照组，疗程最多3周。末次治疗后第1周进行疗效评价，第4、8和12周观察复发率。治疗前及末次治疗后1周进行实验室检查，并观察不良反应。治疗组无论是复发率，还是不良反应发生率均明显高于对照组。表明外用5-ALAPDT疗法治疗尖锐湿疣治愈率高，复发率低，安全性好，特别适用于男性尿道口尖锐湿疣的治疗。Frank等[5]应用 20%5-ALA，采用 100 J/cm2的光能量密度，使7例生殖器尖锐湿疣患者中的5例皮损减小75%～100%。

3.2治疗中、重度痤疮 由于5-ALA可以选择性地聚集于增殖旺盛的细胞和皮脂腺内，可减少玫瑰痤疮、寻常痤疮和皮脂腺增生，通过减少皮肤油性、缩小毛孔来改善皮肤质地和光滑度。临床研究提示PDT有刺激成纤维细胞活性增加和Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成的作用[6];另外，5-ALA-PDT还可以增强细胞间黏附及细胞骨架成分发生重构，使皮肤出现收紧的外观[7];最终达到嫩肤美容的目的。

PDT是通过外敷 5-ALA，封包一定时间，待5-ALA为毛囊皮脂腺所吸收，经过血红蛋白合成途径代谢成为原卟啉Ⅸ。内、外源性卟啉在光源照射后，产生高活性的自由基团(单线态氧和自由基)，达到杀灭痤疮丙酸杆菌和破坏毛囊皮脂腺的目的[8-9]。

林孟盈等[10]报道5-ALA-PDT和单用红光治疗痤疮，均能使皮损有不同程度的减少，但前者疗效更优，不良反应轻。Hong等[11]报道 5-ALA-PDT治疗寻常痤疮，可以有效减少炎症皮损，无明显不良反应。

3.3治疗脂溢性角化 脂溢性角化又称老年疣、基底细胞乳头瘤，是由于角化形成细胞成熟迟缓所致的一种良性表皮内肿瘤，可累及掌跖以外的任何体表部位，以面颈部为多见，严重影响患者的容貌和自信心。

鲁元刚等[12]报道，5-ALA-PDT脂溢性角化病15例患者将20%的5-ALA溶液浸润薄海绵片后覆盖面部皮损处，避光3 h。移除湿敷海绵，用波长为635 nm的激光照射病灶部位，能量密度为120 J/cm，照射时间为15～20 min。治疗后10 d、1个月复诊，评价治疗效果。结果治疗后10 d，13例患者完全治愈，2例第2次治疗后1个月治愈。

3.4治疗银屑病 5-ALA-PDT治疗银屑病的机制尚不十分完全明确，通过临床试验证实有多种可能机制:①PDT可以减少炎性细胞因子的分泌，改变银屑病患者单核细胞细胞因子分泌的模式。5-ALAPDT可以通过剂量依赖性方式，对肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-6的释放产生抑制作用，而同样在UVA加补骨脂素的治疗方面也有该机制的报道。②体外试验证实，PDT可以对角质形成细胞的增生产生抑制作用。③文献报道，口服5-ALA治疗有效的银屑病患者，其病变部位的皮损T细胞发生凋亡[13]。

Yim等[14]报道了1例27岁的顽固性掌跖脓疱型银屑病患者，诊断经组织病理学证实，病情反复，发病史1年，通过相关的治疗，如口服维A酸或外用激素均没有明显效果。随后患者试用光动力治疗，将20%的5-ALA膏剂外涂于掌跖部位5 h后照632 nm二极管激光，光密度为30 mW/cm2，剂量为15 J/cm2。每周1次，经过治疗11次后患者掌跖部位的皮损达到痊愈，累积剂量为165 J/cm2。然后逐渐减量，治疗间隔时间延长，维持隔周治疗3次、每3周治疗1次，2次后完全停止治疗。

5-ALA-PDT治疗银屑病的机制目前还在进一步研究中，很多因素都将影响治疗的最终效果，包括5-ALA的配置浓度、用药时间、皮损厚度、用药部位、治疗次数与间隔时间。此外，PDT治疗中的参数，如光的波长、强度和剂量、照射时间也是影响其疗效的重要因素。

3.5治疗扁平苔藓 扁平苔藓是一种皮肤和黏膜的慢性炎症，组织病理具有特征性。表皮角化过度，颗粒层呈局灶性楔形增厚，棘细胞不规则增厚，表皮突呈锯齿状，基底细胞液化变性，真皮上部淋巴细胞呈带状浸润，真皮乳头层可见胶样小体及嗜黑素细胞。该病目前没有特效的治疗方法，口服皮质激素或羟氯喹效果不理想。Aghahosseini等[15]利用亚甲蓝介导的光动力疗法，治疗口腔黏膜扁平苔藓取得了一定的治疗效果，临床症状明显改善。

3.6治疗硬化萎缩性苔藓 外阴硬化萎缩性苔藓是一种慢性炎症性皮肤病，最多见于老年女性，其主要症状是不同程度的外阴瘙痒，目前暂无特效治疗。

Hillemanns等[16]通过外用5-ALA后给予635 nm氩离子泵染料激光照射，共1～2个疗程，对有外阴硬化萎缩性苔藓的12例女性患者进行治疗观察。结果显示，10例患者的临床症状明显缓解，2例患者的皮损外观得到改善，3例在治疗过程中需静脉应用类罂粟碱，还有1例需全身麻醉。Romero等[17]报道了1例2个疗程PDT成功治疗顽固性糜烂性外阴硬化萎缩性苔藓的病例，外用20%5-ALA 2 h后应用红光照射(630 nm，30 J/cm2)，治疗过程可以耐受，无显著不良反应。

3.7治疗寻常疣 跖疣是一种病毒感染性的组织增生性疾病，传统的冷冻、激光疗法使患者耐受性差且复发率高。夏育民等[18]报道，氨基酮戊酸光动力治疗跖疣结果表明，5-ALA-PDT疗效明显优于普通半导体激光疗法，不仅痊愈率高、复发率低，同时不良反应少且轻微，避免术后疼痛、感染、局麻药过敏等不良反应。既往研究表明，5-ALA-PDT治疗皮肤恶性肿瘤的主要作用机制是导致病变组织坏死和凋亡[19]。5-ALA-PDT治疗后皮损不仅出现组织坏死，而且有凋亡细胞出现，这与该方法治疗恶性肿瘤、尖锐湿疣时的报道情况一致[20]。

有研究者[21]外用5-ALA-DMSO(外用红光，光能量密度为120 J/cm2)治疗了1例肾移植患者多发的寻常疣，收到较好的疗效。Stender等[22]应用20%的5-ALA，12 h后应用光能量密度为50 J/cm2的非相干光源照射，治愈了4例顽固性寻常疣患者。

3.8治疗皮肤癌及癌前病变 5-ALA是最新开发的第二代光敏剂，是一种体内血红蛋白合成过程的前体。一般情况下，5-ALA在细胞内的含量很少，该物质本身不会产生光敏现象。外源性5-ALA进入体内后，可被异常增生活跃的细胞选择性吸收和积累，并在相应的细胞内转化为原卟啉Ⅸ，最终合成血色素。细胞内的原卟啉Ⅸ是一种很强的光敏性物质，经过特定波长的红光照射后即发生光动力反应[23，1]，产生活性氧簇，如单线态氧等而杀死异常增生活跃的细胞，而邻近正常组织则基本不受任何影响。

PDT对肿瘤的作用主要通过三方面的机制:①光毒性作用直接作用于肿瘤细胞，产生杀伤作用。②破坏肿瘤组织内的血管，阻断肿瘤组织营养物质的供给。研究表明，PDT使治疗部位的血管内皮细胞和中性粒细胞释放较多的血栓素，从而引起周围血管收缩，血栓形成。③相关研究证实免疫系统也参与了光动力杀灭肿瘤细胞的过程。

根据Dougherty[24]报道的疗效标准:完全反应为病变皮损完全消失，仅留色素沉着或色素减退，组织学检查无原有病理改变;部分反应为病变皮损缩小50%以上;无效为病变皮损缩小50%以下或无改变。

宋维芳等[25]采用5-ALA-PDT治疗的方法对14例皮肤肿瘤的患者进行治疗，其中11例基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)患者在经过1～3次治疗后均获得了良好的效果，与国外学者[26]报道一致:2例基底细胞样鳞状细胞癌患者在治疗4次后痊愈，1例SCC患者经过4次5-ALA-PDT后获得痊愈。在治疗后8～15个月的随访过程中，11例BCC患者中，1例复发，2例基底细胞样鳞状细胞癌及1例SCC患者未见复发。

蔡梅等[27]报道5-ALA-PDT治疗50例患者，其中日光性角化病25例、鲍恩样丘疹病16例、鲍恩病4例、BCC4例、口腔鳞状细胞癌1例。经过2～6次5-ALA-PDT治疗，20例日光性角化病患者痊愈，8例鲍恩样丘疹病患者痊愈，鲍恩病4例中3例痊愈，BCC有3例痊愈，口腔鳞状细胞癌患者病灶面积缩小70%。

国外亦有文献报道5-ALA-PDT治疗非黑素瘤性皮肤肿瘤，如浅表型BCC、鲍恩病及癌前病变、日光性角化病及鲍恩样丘疹病有效[28-29]。Stables等[30]应用5-ALA-PDT治疗4例Queyrat增殖性红斑的患者，2例皮损完全消退，另2例皮损较大的患者经过治疗皮损明显缩小。

3.9治疗其他皮肤病 ①5-ALA-PDT治疗光化性唇炎:国外文献报道经过1～3次5-ALA-PDT治疗77%的患者达到痊愈，除有照光时轻度疼痛和轻度皮肤脱屑外，无结痂、紫癜和瘢痕形成的不良反应，美容效果好[31]。②Stables 等[30]和 Rose 等[32]复习为数不多5-ALA-PDT治疗化脓性汗腺炎的文献，认为尽管文献中采用的光敏剂浓度、光源以及治疗方式有所不同，但光动力疗法仍然不失为治疗化脓性汗腺炎的选择之一。③5-ALA-PDT对T细胞性淋巴瘤具有一定的临床疗效，但由于5-ALA-PDT的作用表浅，限制了其在该领域的临床应用。Wolf等[33]采用20%的5-ALA，40 J/cm2的光能量密度，治愈了1例斑块型蕈样肉芽肿。Edström 等[34]应用 20%～40%的5-ALA，能量密度为150～200 J/cm2治疗1例斑块型蕈样肉芽肿，收到较好的疗效。Orenstein等[35]应用20%的5-ALA，然后应用580～720 nm 的红光照射，治疗了2例蕈样肉芽肿，患者皮损完全消退。

4 结语

根据国内国外报道来看，5-ALA-PDT对患者无明显的不良反应。很小一部分患者在治疗过程中，局部出现灼痛、烧灼感，大部分都可以耐受，极个别不耐受的患者停止治疗。在部分痤疮患者，有轻度的光敏现象出现，基本对症处理后均能缓解。5-ALA-PDT的治疗范围不断扩大，尤其是其具有毒性小、性能高、创伤小的优点。5-ALA-PDT将会在皮肤科及其他肿瘤方面有更加广阔的前景。

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