北京地区2004～2017 年丙戊酸相关不良反应分析

唐 静，刘清扬，张本静，闫素英

1 首都医科大学宣武医院药学部/国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100053；2 首都医科大学药学院，北京 100069；3 北京市药品不良反应监测中心，北京 100035

世界上每千人约有5～10 人患有癫痫，每年10万人中有40～70 人新诊断癫痫，临床通常使用抗癫痫药物来控制癫痫发作[1，2]。丙戊酸作为临床上常用的广谱抗癫痫药，具有疗效好、安全性高以及药物相互作用较少等优点，对于各种类型癫痫的全面性发作均可作为一线单用治疗药物；此外还可以作为各种类型癫痫发作的替换治疗及联合治疗药物[3]。抗癫痫药也越来越多地被应用于治疗情感障碍和精神异常等疾病。有研究表明，丙戊酸是各种类型精神异常中应用最为广泛的药物，使用率超过50%[4]。

随着丙戊酸在临床上的广泛应用，有关其不良反应的报道也逐渐增多。一项研究纳入633 例服用丙戊酸的癫痫患者，其中126 例出现了不良反应，发生率为19.9%[5]；一项研究纳入2461 例次抗癫痫单药治疗的不良反应，其中丙戊酸所致达702 例次[6]；一项研究对892 例抗癫痫药不良反应的分析，其中丙戊酸所占比例最高达35.1%[7]。还有研究报道，抗癫痫药不良反应是导致治疗效果不佳、用药依从性降低和影响患者生活质量的主要原因[8]。因此丙戊酸的安全性日益受到临床关注。本文旨在通过对丙戊酸相关的不良反应进行分析，总结其一般特点和规律，为提升其用药安全性、有效开展药学监护提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源

资料来源于北京市药品不良反应监测中心2004 年1 月～2017 年9 月接收的丙戊酸相关不良反应报告中的数据。剔除标准：同一患者一次不良反应重复的报告；报告中信息缺失和存在明显错误的条目。

1.2 分析方法

对丙戊酸相关不良反应从人口学信息、药品信息和不良反应情况三个方面进行分析。人口学信息，包括年龄、性别、民族；药品信息，包括丙戊酸剂型、剂量、血药浓度；不良反应情况，包括其累及系统、出现时间、关联性评价、处理措施及转归情况。

1.3 统计学处理

使用IBM SPSS Statistics 22.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准偏差（）表示，非正态分布数据用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，计数资料采用频数（构成比%）表示。

2 结果

2004 年1 月～2017 年9 月北京市药品不良反应监测中心接收丙戊酸相关药品不良反应报告共669 例，剔除55 例，最终实际纳入614 例。

2.1 人口学信息特点

在614 例丙戊酸相关不良反应中，男性319 例，女性293 例，有2 例未报告性别；年龄最小3 个月，最高117 岁，中位数32.3（19.0，51.1）岁；将年龄划分为未成年（＜18 岁）、青中年（≥18 岁且＜65 岁）和老年（≥65 岁）3 组。各年龄组性别等情况见表1。

表1 丙戊酸相关不良反应不同年龄组及性别分布情况

民族分布为汉族581 例、满族7 例、蒙古族3例、苗族2 例、土家族2 例、藏族2 例、朝鲜族1 例、回族1 例；有15 例未报告民族。

2.2 药品信息特点

2.2.1 药品剂型 在614 例丙戊酸相关不良反应中，应用了丙戊酸钠和丙戊酸镁。其中584 例报告了所用剂型：口服缓释制剂391 例（67.0%）、口服常释制剂154 例（26.4%）、注射剂39 例（6.7%）。

2.2.2 药品剂量 在614 例丙戊酸相关不良反应中，有21 例未报告剂量，有25 例未报告体重；选取剂量、体重信息完整的568 例计算单位体重剂量。报告中单位体重日剂量最低为0.51 mg·kg-1·d-1，最高为200 mg·kg-1·d-1，中位数14.9（10.0、19.2）mg·kg-1·d-1。在丙戊酸药品说明书中，推荐的常规日剂量为20～30 mg·kg-1·d-1。报告中日剂量低于常规剂量的（＜20 mg·kg-1·d-1）有431 例（75.9%）；在常规剂量范围内的（≥20 mg·kg-1·d-1且≤30 mg·kg-1·d-1）104 例（18.3%）；高于常规剂量的（＞30 mg·kg-1·d-1）33 例（5.8%）。

2.2.3 血药浓度 在614 例丙戊酸相关不良反应中，有71 例报告了血药浓度值。参考目前临床推荐的丙戊酸有效血药浓度范围50～100 μg·mL-1[9]，其中16 例（22.5%）未达到有效血药浓度范围、却出现不良反应；34 例（47.9%）在血药浓度范围内；21 例（29.6%）超过有效血药浓度值上限。

2.3 丙戊酸相关不良反应情况

2.3.1 不良反应累及系统、出现时间和关联性评价在614 例丙戊酸相关不良反应中，累及器官系统，具体临床表现、例数及构成比见表2。

表2 丙戊酸相关不良反应累及系统分布

同一位患者可同时出现多个系统不良反应。不良反应最早在给药后1 日内出现，最长在数年后出现，中位数10（4，31）日。按照不良反应关联性评价的标准[10]分为：“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价”六级，其中肯定14 例（2.3%）；很可能370 例（60.3%）；可能216 例（35.2%）；可能无关14例（2.3%）。

2.3.2 不良反应严重程度及转归情况 在614 例丙戊酸相关不良反应中，严重程度为一般的565 例；严重的49 例。转归情况中有188 例（30.6%）痊愈；298例好转（48.5%）；49 例（8.0%）未好转或留有后遗症；2例死亡（0.3%）；还有77 例（12.5%）未报告转归。

3 讨论

本研究发现，在丙戊酸相关不良反应中，青中年患者所占比例最高，达68.6%；但是由于无法获取各年龄段服用丙戊酸的总人数，故无法对不同年龄段患者不良反应的发生率进行比较。对于丙戊酸相关不良反应发生的年龄特点，已发表的研究结论并不一致。韩小年等[11]研究表明，在丙戊酸不良反应中，儿童所占比例最高；在Greil W 等[12]的研究中，60 岁以下患者丙戊酸不良反应发生率显著高于60岁以上患者；而Druschky K 等[4]的研究结论称，各年龄组间不良反应发生率无显著性差异。

本研究发现，丙戊酸口服缓释剂型出现不良反应例数最多，占67.0%。目前，关于剂型与丙戊酸不良反应的相关性研究较少。一项对633 例长期服用该药的研究表明，口服缓释剂型和口服普通剂型不良反应发生率无明显差异[5]。缓释剂型发生不良反应的构成比最高，可能与丙戊酸缓释剂型使用较为广泛相关。尽管缓释剂型给药次数更少、患者依从性更高、血药浓度更加平稳、且在安全范围比例更高[13]；但临床上不能忽视对于其安全性的关注，缓释剂型是否较其他剂型更加安全还有待深入研究。

本研究发现，低于常规剂量的不良反应报告约占四分之三，超过半数患者未超过有效血药浓度范围上限而出现不良反应。目前，关于丙戊酸剂量、血药浓度与不良反应相关性研究结果也存在不一致：韩小年等[11]和Greil W 等[12]的研究认为，丙戊酸不良反应发生率随单位体重日剂量增加而增高，且与血药浓度呈正相关；然而Druschky K 等[4]和邹明等[5]的研究认为，不良反应的发生与剂量和血药浓度无关：即使服用低剂量丙戊酸仍可出现不良反应。血药浓度监测能否预测服用丙戊酸的安全性和有效性这一问题仍然存在争议。

本研究认为，一方面血药浓度受采血时间、服药时间及合并用药等人为因素影响较大；另一方面，还受到患者的个体差异以及检验方法本身的局限性等客观因素影响。还有，很多不良反应并非剂量依赖型不良反应，血药浓度在指导临床用药、特别是对于预测用药安全性方面仅可作为参考。

本研究表明，丙戊酸不良反应涉及全身多个系统，以皮肤和皮下组织、血液淋巴系统、神经和精神系统居于前三位；肝胆系统、胃肠道系统和内分泌及代谢营养系统也较为多见。此外，研究中发现，丙戊酸导致心律失常、视觉异常、味觉异常和语言障碍等不良反应在该药说明书中未作记载，可能为丙戊酸新的不良反应，值得临床关注和进一步研究。

近年来，在关于丙戊酸相关不良反应累及系统的研究中，神经系统、消化系统和血液系统不良反应较为常见[3，4，6，8，11]。汪建锋等[14]的研究表明，皮疹是丙戊酸最常见的不良反应，与本研究所得结果基本一致。在不同研究中，丙戊酸相关不良反应累及系统构成比的先后顺序略有差异，考虑以下原因所致：首先，多数研究纳入样本量较少，仅为几例或几十例，结果缺乏代表性；其次，不同研究者对于不良反应累及系统的分类上存在差异，如将胃肠道不适和肝功能异常均归入消化系统不良反应，将高氨血症无论是否引起昏迷均归为神经系统不良反应，排除了丙戊酸导致过敏的报告；此外，多数研究认为，丙戊酸血液系统不良反应所占比例较低，可能是因为这些患者多无不适主诉或表现较为隐匿，仅为实验室检查结果的异常[15]，从而未引起医务工作者的关注。因此，服用丙戊酸期间，患者除应观察有无不适症状外，还要定期检查血常规、血生化和血氨水平等，这些检查结果的异常患者往往不易察觉，但当出现临床症状时，不良反应可能已经非常严重。

在本研究中，在使用丙戊酸出现不良反应的患者中，给予减量、停药和（或）对症处理后有80%得到痊愈或好转，这与汪建锋等[14]的研究结果一致，提示丙戊酸相关不良反应通常是可逆转的。

值得关注的是，有2 例患者使用丙戊酸出现不良反应后死亡，其中1 例因继发性癫痫服用丙戊酸联合拉莫三嗪，此后出现剥脱性皮炎并发全身感染死亡；另1 例因癫痫服用丙戊酸联合拉莫三嗪后自杀死亡。

本研究为回顾性研究，报告数据仅为丙戊酸引起的不良反应，而无法获取服用丙戊酸患者的总体情况，因此对不良反应发生率无法进行分析。报告数受到多种因素影响，不同报告人员对于同一问题的理解和认识可能不同，对是否为丙戊酸不良反应可能存在确认过度或不足的情况。此外，在报告资料中，不良反应描述和用药过程记录不规范、还存在一些信息缺失和明显的错误信息，虽尽可能尊重原始报告数据的基础上进行校对或更正，但其根本性的缺失和错误无法甄别，故本研究尚存在一定局限性。

4 小 结

丙戊酸引起的不良反应涉及多个系统，其中皮肤和皮下组织、血液淋巴系统和神经精神系统是最常累及的系统，同一患者可同时出现多种或多个系统的不良反应。大多数患者出现不良反应给予减量、停药或对症处理等措施后可以逆转，但有大约十分之一的患者出现严重不良反应后果，甚至导致少数死亡。剂量和血药浓度对于预测丙戊酸治疗的安全性仅可作为参考。用药期间应该密切观察患者的症状变化，定期复查各项化验指标。因癫痫患者一般需要长期服药，因此应加强对于患者的长期监护管理和随访工作，保证患者用药安全。