加入改良Jadad 法评价超说明书用药的合理性：以纳洛酮为例

四川省崇州市人民医院药剂科，成都 611230

纳洛酮是阿片受体的非特异性拮抗剂之一，1960 年由Feshman 首先合成，1971 年开始应用于阿片类药物及其他麻醉镇痛药中毒的抢救。其药品说明书明确的适应症是：阿片类药物复合麻醉术后，拮抗该类药物所致的呼吸抑制促使病人苏醒；用于阿片类药物过量，完全或部分逆转阿片类药物引起的呼吸抑制；解救急性乙醇中毒；用于急性阿片类药物过量的诊断。依据《处方管理办法》[1]和《医院处方点评管理规范（试行）》[2]，每月对门诊处方和住院医嘱进行点评已经成为医院的常规工作；但在医嘱点评中发现纳洛酮的适应症和用法用量均超药品说明书。我国于2015 年发布《超说明书用药共识》，在法律法规、行政性规章无明确规定的情况下，具有行业共识作用，但由于其未对具体的超说明书用药做出评价，其临床应用价值受限[3]，且2015版的《药品超说明书使用循证评价》[4]中也未对纳洛酮超说明书使用进行循证评价。

循证医学可通过在全世界范围内收集各临床专业和专业分支所对应的所有临床研究结果，进行统计分析和系统评价，并不断收集新的结果以更新这些评价，从而为临床治疗实践提供可靠依据，其研究方法有严格评价、系统综述和Meta 分析、循证临床实践指南等。通常是评价超说明书用药的依据，其中一些证据有一定的可靠性，可以采用的如设有对照、但未用随机方法分组研究证实的超说明书用药，也可纳入合理的超说明书用药。本文旨在探索运用循证医学证据的方法及加入改良Jadad 量表法建立纳洛酮超药品说明书的合理用药评价标准，为在医嘱点评中超说明书用药的评价提供参考及规范医院超说明书用药管理。

1 资料与方法

1.1 纳洛酮临床用药现状

基于医院信息系统的专项医嘱点评模板，收集本院2019 年1 月至12 月所有涉及使用纳洛酮的病历共540 份（例），对临床诊断、药物用法用量等信息进行汇总分析。

1.2 超说明书用药证据的检索与收集

1.2.1 国内外权威医药学专著收载的超说明书用药情况 用“络洛酮”关键词查阅《外科学》、《中国医师药师临床用药指南》、《马丁代尔药物大典》等，收集其在神经外科方面收载的超说明书用药。

1.2.2 数据库检索 以“络洛酮或金尔伦”和“脑”为模糊关键词，检索中国知网数据库、万方数据库、PubMed 及Cochrane Library 等数据库，检索年限均为2014 年至2020 年8 月，通过改良Jadad 量表评定文献质量，由两个专业人员背对背对所选文献按照改良Jadad 量表进行严格评价，防止偏倚，评分标准包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法及撤出与退出。1～3 分视为低质量文献，4～7 分为高质量文献，将改良Jadad 量表评分≥4 分作为筛选标准[5]。

2 结果

2.1 纳洛酮临床用药现状

通过对540 例病例使用纳洛酮调查分析发现（见表1）：共有9 个科室使用过纳洛酮，其中以神经外科和重症医学科使用居多，占比分别为40.6%和36.7%。适应症方面，只有消化内科依照药品说明书适应症使用，其余科室均超出药品说明书适应症使用，大多为颅脑损伤或意识障碍的昏迷患者。在用法用量方面，每个科室也不一样，剂量从2mg 到20mg不等，配制浓度最高达到0.32 mg·mL-1，大大超出该药说明书推荐的浓度（0.004 mg·mL-1），给药频次也是以一天3 次较多。在给药途径方面，只有重症医学科、呼吸与危重症医学科、老年呼吸科和内分泌科输注方式是持续泵入，其它科室均为静脉滴注。在疗程方面，最长的为神经外科，达到40 天，平均13 天。

表1 2019 年1 月至12 月住院患者使用纳洛酮情况汇总

2.2 循证医学结果

2.2.1 国内外权威医药学专著收载的纳洛酮注射剂超说明书用药情况 查阅国内外神经外科方面的专著、指南或共识，发现《颅脑创伤临床救治指南》（第4 版）[6]更新时间相对较新，于2015 年再版过，更加关注系统评价。在该“指南”中收载了2013 年前纳洛酮治疗过急性中型、重型颅脑损伤的相关文献，通过系统评价的方法，分析疗效指标，客观评价纳洛酮在中型、重型颅脑损伤早期应用中的有效性和安全性。该“指南”得出明确结论：颅脑创伤患者早期应用阿片受体拮抗剂（纳洛酮）能明显使患者颅内压增高，减轻脑水肿，缩短昏迷时间，降低病死率和致残率；其适应症：急性中型、重型颅脑创伤患者；重型颅脑创伤长期昏迷患者；创伤性休克、严重创伤呼吸功能不全患者；其他原因引起的昏迷，如麻醉药品、毒品、乙醇等。用药剂量推荐为：早期静脉滴注0.3 mg·kg-1，用生理盐水或平衡液稀释至500 mL、用输液泵24 h 持续滴注，连用3 天后，改为4.8 mg·d-1，连用7 d 后停药。

2.2.2 数据库检索结果 国外文献对于纳洛酮超说明书适应症外的报道很少，主要是用于阿片类药物过量[7]，而中文文献较多，有225 篇，将改良Jadad量表评分≥4 分作为筛选标准，筛选出6 篇文献作为超说明书使用的参考依据，见表2。

本院使用纳洛酮注射液的适应症颅脑损伤和脑梗死（87.3%）均在筛选出的高质量文献列举的适应症里，用法用量和疗程也大抵相符。

2.3 纳洛酮合理用药评价标准

纳洛酮注射液药品说明书载明的适应症如文前所列，而通过循证医学证据检索到的《颅脑创伤临床救治指南》是学术机构发布的，是经系统评价、Meta 分析、多中心大样本随机对照试验证实的，在《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》中，是有合理的医学实践证据，且《指南》中明确一一列出其适应症，虽提出的适应症是超药品说明书的，但其证据可靠性较高，是合理的，可以建议重复使用的。在经改良Jadad 量表法（≥4 分）筛选出的文献中，83%的适应症是脑梗死引起的昏迷。因此两者结合起来，建立如下评价适应症标准：可用于急性中型、重型颅脑创伤患者、重型颅脑创伤长期昏迷患者、脑梗死引起的昏迷和其他原因引起的昏迷，如麻醉药品、毒品、乙醇等。用药剂量推荐为：早期静脉滴注0.3 mg·kg-1，用生理盐水或平衡液稀释至500 mL，用输液泵24 h 持续滴注，连用3 天后，改为4 mg·d-1，长期使用不超过14 天。

表2 纳洛酮注射液超说明书用药的高质量文献依据

3 讨论

在我国，导致临床不合理用药的原因很多，要改变这种现状需要各方面通力合作，并通过适宜的途径和方法才能实现，“处方点评”被证实是有效的方法之一。通常药品说明书、指南和权威共识被用作制定评价标准的依据，但临床超说明书用药的现实情况非常多，纳洛酮注射液超说明书用药已经占到2019 年本院所有使用纳洛酮病例的99.5%，这对处方点评带来很大困惑，这些超说明书用药很难从指南、共识中找到依据，一方面可能是药品说明书的修订往往滞后于临床；另一方面可能是指南、共识未及时更新。若对所有超药品说明书都禁止或放任使用，可能会带来严重的用药安全问题，同时也失去了处方点评的临床意义。而基于循证医学和辅以改良Jadad 量表法的处方点评，则是很好的解决方法。

循证医学提倡临床疾病的诊疗方法应遵循充分的科学依据，被认为是临床实践和决策不可替代的可靠方法，目前已经成为评价药品疗效的新模式[14]，但一些设有对照、却未采用随机方法分组验证的临床病例研究报告，也可以认为是合理的超说明书用药；而通过改良Jadad 量表法，筛选高质量的文献，依据其事实效果判定超说明书用药的合理性，成为目前临床上衡量超药品说明用药的另一个评判方法[15]。改良Jadad 量表是快速评估文献质量的依据，通过对随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出及退出四个方面对文献质量进行评价，若评分≥4 则认为是高质量文献，故可作为临床应用的参考。

通过对本院540 份病历分析可见，87.3%的纳洛酮注射液应用的超适应症已纳入循证医学和筛选出的高质量文献范畴中，因此将急性中型、重型颅脑损伤和脑梗死引起的昏迷作为药品说明书适应症外的合理适应症。因急性颅脑损伤后，脑脊液中β 内啡肽和强啡肽含量明显升高，升高程度与伤情轻重和意识障碍呈正相关，纳洛酮能有效地拮抗β 内啡肽和强啡肽等内源性物质所导致的继发性脑损害病理过程[5]，而轻型的颅脑损伤如脑震荡则未列其中。

在用法用量方面，因本院病历分析与循证医学和筛选出的高质量文献相符性较差，尤其是配制浓度非常高，部分达到0.32 mg·mL-1，大剂量和快速滴注在使用中易发生不良反应，其中以心血管反应（高血压、心律失常）多见；在单次剂量上，因药品说明书载有药物过量的试验：接受24 mg/70 kg 药物的治疗未出现毒性[16]，且Kim HK 等[17]也提到纳洛酮是一种本质上安全的药物，可以大剂量使用。因此在建立本院纳洛酮注射液用法用量评价标准时，仍然参照说明书和指南的要求：早期静脉滴注0.3 mg·kg-1，用生理盐水或平衡液稀释至500 mL，用输液泵24 h 持续滴注，连用3 天后，改为4 mg·d-1。

对于疗程方面，循证医学和筛选出的高质量文献与本院病历分析相符性也较差，“指南”明确提出连用10 天后停药，因纳洛酮酮在肝脏代谢，排泄较慢，72 h 才排出60%～70%，长时间用药，可能会出现不同程度的肝肾损害，且此类疾病涉及的患者大多为老年人，再结合实际情况，综合考虑疗程不得大于14 天。

综上所述，通过循证医学证据和改良Jadad 量表法，本院纳洛酮注射液在适应症的使用方面基本合理，用法用量方面合理性较差，尤其是配制浓度较高，对此尤加关注。鉴于纳洛酮注射液临床使用范围和用法用量均为超药品说明书用药，应上报医院药事管理委员会和伦理委员会批准、并在使用时让患者知情同意。