药学服务对老年糖尿病患者临床结局的影响*

王 怡，何 静，陈浩宇，李 燕，蒋 萍，滕家良

南京医科大学附属老年医院/江苏省省级机关医院药学部，南京 210024

2 型糖尿病患者以中老年为主[1]。老年罹患糖尿病将增加过早死亡的风险、功能性残疾及包括高血压和慢性心脏病在内的合并症，甚至导致认知力和依从性都有所下降。美国ADA 推荐使用合作管理方法进行糖尿病的治疗服务。对于不符合预期目标的患者，可以转诊到有临床药师参与的糖尿病管理团队。研究表明，临床药师的干预有利于对血糖的控制。然而，大多数研究中血糖控制是唯一的测量结果，可能没有显示出包含用药管理和疾病护理的药学服务综合潜力。本研究除了按照常规对患者糖化血红蛋白进行跟踪研究外，对患者的血脂水平以及糖尿病疾病的危险因素（眼部、足部、微量蛋白检查）也进行了分析，并根据患者实际疾病情况制定药学服务干预方案，评价药学服务干预的应用效果。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择本院2019 年1～9 月老年慢性病门诊患者作为研究人群。患者均自愿参与并签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准（1）患者年龄≥60 岁，意识清楚，无交流认知障碍；（2）已诊断的糖尿病患者，具备至少1 次因糖尿病就诊的门诊或住院病历记录；（3）首次药学问诊前，基线糖化血红蛋白（HbA1c）≥7%。

1.1.2 排除标准（1）糖尿病视网膜病变处于增殖期患者；（2）为糖尿病肾病4 期及以上患者；（3）有耳聋、智力、其他障碍等影响随诊质量的患者；（4）有癌症、血液系统疾病等其他严重疾病患者。

1.1.3 退出标准（1）未能坚持整个随访过程的患者；（2）随访期间发现排除标准所列问题的患者。

1.2 方法

在这个多学科管理（MDT）计划中，用药管理门诊的药师与相关科室临床医师达成协议，患者可以通过医生推荐，也可自行直接进入管理。参与用药管理门诊后，患者即被药师问诊并随访。

采用随机数字表法将入选患者分为常规组和干预组，各100 例。在9 个月的实验期内，常规组实施普通管理，即常规的医学诊疗，临床药师不作干预。干预组实施资料收集、健康宣教、用药指导、医药沟通、监护跟踪等药学服务。对患者的用药情况利用欧洲药学监护网络基金会构建的PCNE-DRP法进行整理分析。实施方案见图1。

图1 临床药师对药学干预组糖尿病患者管理流程图

1.2.1 患者资料收集 临床药师通过药学问诊收集患者的个人资料并建立档案，内容包括患者的基本信息、疾病进展情况、用药情况、糖尿病检测相关指标、药品不良反应等。

1.2.2 优化治疗 ①健康宣教：主要内容包括糖尿病疾病的知识、自我监测的重要性、合理饮食及规律运动的意义、心理健康教育、药物使用相关知识和并发症预防常识等。使患者清楚地了解糖尿病疾病特点和并发症的危害性，掌握饮食和运动疗法。向患者阐述用药依从性对于治疗效果的重要性，以及开展药学服务的意义。让患者学会如何进行血糖监测、识别和处理低血糖、病情变化时及时就医、不要随意地增减药物。②用药指导：鉴于导致用药依从性差以及用药效果的不佳的主要原因是患者对药物的用法用量、用药时间的不清楚以及对药物不良反应的担忧；宜要求患者阅读药品说明书并给予指导，着重强调用药时间、注意事项，药物不良反应发生时的应对措施，解除患者的疑虑，避免发生自行停药情况。告知患者不同的降糖药物，使用时间不同，不能一概而论。如二甲双胍肠溶片、磺脲类胰岛素促泌药、格列奈类胰岛素促泌药宜餐前服用；二甲双胍普通片、α-葡萄糖苷酶抑制药应随餐服用；而噻唑烷二酮类、DPP-4 抑制药则不受进餐影响。中效、长效胰岛素应皮下给药，切忌不能静脉给药。未避免常见的低血糖不良反应的发生，建议患者携带糖果预防低血糖反应等。③医药沟通：药师及时与医师交流药物信息，对存在不合理用药现象给予及时反馈，协助医师进行科学化的调整，降低药物使用的复杂性，同时及时处理在用药过程中出现的不良反应。在与医师沟通中药师主要从有效性、安全性、经济性三方面进行分析考虑：

有效性：患者是否存在无效的药物治疗（是否对药物产生耐药，药物剂型或给药途径是否不当，药物治疗是否无效）；是否存在药物剂量不足（药物剂量过低，用药间隔时间过长，药物治疗时间过短，药物相互作用是否减弱了有效的药物剂量）。

安全性：是否存在药物剂量过高（单次剂量过高，用药间隔时间太短，用药持续时间太长，因药物相互作用导致药物相关的毒性反应）；是否发生了不良事件（与药物剂量无关的不良反应，药物相关的过敏反应，存在用药禁忌证）。例如，低血糖是大都数降糖药的不良反应，需要重点关注。又如指南称在血清肌酐受损[血肌酐水平男性＞132.6 μmol·L-1（1.5 mg·dL-1），女性＞123.8 μmol·L-1（1.4 mg·dL-1）]或预估肾小球滤过率（eGFR）＜45 mL·min-1的糖尿病患者不宜使用二甲双胍，应在充分考虑患者的利益/风险比和肾功能后，权衡是否服用二甲双胍。尤其在使用碘化造影剂更应该慎重，及时停药，按照肾功能指标复药。糖尿病患者常合并高血压、血脂异常等多个代谢综合征，其常常服用多种药物，药物之间的相互关系也是需要重视的问题，糖尿病高血压患者在选择降压药的时候，在排除禁忌后应优先考虑ACE 抑制剂或ARB 阻滞剂，因为它具有肾脏保护和减缓蛋白尿进展的优势。对患有糖尿病和糖尿病性神经病的老年患者，开具其他相关药物时应结合Beers 标准，避免选择易发生潜在不适当用药的情况，以降低患者产生不良反应的风险。

经济性：现在市面上药品生产厂家和价格比较多样，在本院同种药品一般有原研药和“4+7”国家集采药品。建议患者使用集采药品。如果患者使用两种降糖药，建议患者采用复方制剂代替多种单方制剂联合服用等。通过以上方式来降低患者的医疗成本，保障患者的用药经济性。

1.2.3 监护跟踪 药师对患者进行随访，采用电话或面对面回访，询问患者治疗方案落实如何，血糖自我监测情况，明确其治疗方案的有效性。药师随访时对患者临床指标（如血糖、血脂）及不良事件（如血糖控制不佳、发生不良反应等）进行采集，给予个体化的生活方式宣传和用药指导。因患者依从性差导致的问题，通过与其沟通和宣教予以改善性；需要修改医嘱的处方问题，与其主治医师进行沟通，达成共识后给予实施。

在研究的9 个月中，前3 个月每两周对干预组患者进行一次随访，后6 个月每月一次进行随访。首诊前6 个月内的最新数据被定义为基线数据；首诊开始9 个月内的最新数据被定义为随访数据。一名药师回顾病历和用药资料，并规范录入数据；另一名独立的药师进行随机抽查，确保数据准确。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 主要结果指标 研究对比常规组和干预组9个月实验前后患者的糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDLC）、低密度脂蛋白（LDL-C）数值。

1.3.2 次要结果指标 审查患者治疗方案，抗血小板药物和他汀类药物的使用率，微量白蛋白检测频率，对肾保护剂（如ACEI 或ARB）的使用进行评价。以及坚持每年眼部、足部检查患者百分比。

针对影响患者用药依从性的主要矛盾自制了“患者用药知识了解程度调查表”，包含2 个问题：①药物的正确服用方法；②所服药物可能发生的不良反应。每个问题的答案分为五个选项，分别为：非常不了解、不了解、一般了解、了解、非常了解，得分依次为1-5 分。总分在8 分以上的为良好。

1.4 数据分析

采用SPSS 25.0 版软件进行数据分析。计数资料用百分率（%）表示。对计量单位进行S-W 正态性检验。对符合正态分布的数据比较采用t 检验，计量数据以均数±标准差（）表示。不服从正态分布的计量数据和等级变量选择Wilcoxon 符号秩和检验,分类变量间的差异选择卡方检验，计量资料选择Kruskal-Wallis H 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本资料比较

在研究过程中，因患者自身原因自动退组、提供数据缺失共脱落21 例（常规组15 例、干预组6例），实际采集179 例数据。经统计常规组与干预组有效人数在性别、年龄基础项目上差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 药师干预前后两组临床监测指标对比

实验前HbA1c、TC、TG、HDL-C 指标，两组差异均无统计学意义（P>0.05），仅LDL-C（P=0.011）有差异，干预组指标偏高；实验前后指标改善值组间对比显示除TC 无明显差异，干预组的结果明显优于常规组（P<0.05）；实验后干预组的HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 明显降低，有统计学意义（P<0.05），常规组实验前后除HbA1c 降低外，其余TG、TC、HDL-C、LDL-C 均无显著性差异（P>0.05）。见表1。

表1 两组实验前后HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 指标的比较

2.3 两组HbA1c 的亚组对比及干预组HbA1c 亚组间对比

将HbA1c 按照疾病的严重程度分为7.0～7.9（%），8.0～8.9（%），≥9.0（%）三个亚组，通过统计发现，常规组和干预组在这三个级别上的治疗效果有显著差异，干预组均明显优于常规组（P<0.05）。见表2。

表2 两组HbA1c 水平比较（%）

2.4 次要结果指标变化

次要终点也包括抗血小板药物的使用率、他汀药物使用率、微量白蛋白检测率都有所增加；用药知识了解良好率和眼底检查率也得到了显著地提升。而肾保护剂（如ACEI 或ARB）的使用和足部检查率未见显著变化。见表3。

表3 次要结果指标变化[n（%）]

3 讨论

多中心的临床试验和国内外指南表明，HbA1c减少是降低糖尿病患者慢性微血管并发症风险的一个重要的因素[2]，HbA1c 每降低1%，心肌梗死相应减少14%[3]。因此本研究血糖控制指标采用降低HbA1c 值为标准，结果表明，临床药师的干预可以明显改善入组患者的HbA1c，这与Chen JH[4]和Wishah RA 等[5]的研究结果一致。有研究发现，当基线HbA1c≥9.0%时，干预组观察到更大的HbA1c降低，Halalau A 等[6]研究也证明，临床药师的参与对糖尿病高危患者的治疗有显著的优越性。这一结果除了和患者自身机体的调节能力有关外，可能和患者的重视程度和与临床药师积极的配合度有关。

定期评估HbA1c、LDL-C、TC、微量白蛋白尿和视网膜检查已成为美国糖尿病协会（ADA）制定的用于治疗疾病的标准。通过调脂治疗，糖尿病患者发生大血管病病变和死亡风险均降低[7]。在药学门诊时，临床药师向患者普及宣教糖尿病辅助检查的重要性以及可能出现并发症的危害，强调眼足部检查和微量蛋白筛查的必要性，督促患者定期进行检查。实验结果表明，持续积极的药学服务对患者血脂值（TC、HDL-C、LDL-C 尤为显著）、每年的眼部检查次数、微量白蛋白筛查频率都得到了明显的提升。

早期的临床试验已明确，建立抗血小板和降脂治疗，对2 型糖尿病患者大有益处[8，9]。本研究发现，在实验初期仍有约64%的患者未服用阿司匹林等抗血小板药物。同样，尽管部分患者的血脂水平没有得到适当控制，仍有70%以上的患者未接受任何降脂药物。临床药师与临床医师积极沟通，权衡利弊商讨处方；与患者正面解释，消除其思想上、经济上的顾虑。经过努力，这两类药物的使用率上有了明显的改善，干预组的血脂水平得到了优化。

糖尿病患者需要长期服用多种药物，是否遵从医嘱按时按量服用药物是确保治疗的基本前提[10]，因此服用药物的依从性、用药的安全性和疗效，是需要长期关注的问题，故对糖尿病患者提供长期有效的药学监护就显得非常的重要。临床药师可以通过健康教育使患者了解药物相关常识，还可以提供专业药学知识，解答患者的疑虑，提高患者的用药依从性，从而改善血糖的控制情况。从“患者用药知识了解程度调查表”反馈看出，经过药学干预的患者不仅清楚地知道服用药物的正确方法，还对所服用药物可能发生的不良反应也有了清晰的认识。在多重用药指导中，临床药师干预也表现出了优势，比如，糖尿病合并慢阻肺患者如何正确使用糖皮质激素；因膝关节炎加服硫酸氨基葡萄糖是否会影响患者的血糖水平等。临床药师根据患者的处方，个性化的给予建议，科学地规划监测方案，以达到理想的临床治疗效果。

本研究与其他研究相比较，除了单纯的观察HbA1c 变化外，还把糖尿病的危险因素和并发症也作为研究目标，使之全面地贯穿整个疾病过程，这可能和糖尿病MDT 整个诊疗团队的要求更为契合。药学服务由被动的咨询转为主动探索，使老年糖尿病患者临床指标有显著的改善，血糖控制得到提高，已知的多个糖尿病慢性并发症的危险性标志也得到了逆转，患者的认知能力以及用药依从性得到提升，为改善预后提供保障。本研究也存在着些许不足，如患者人群定义为老年人，并且干预随访时间较短等。故临床药师的工作精细化，还需要较大的随机对照试验进行验证。