单肺通气相关性肺损伤机制及其防治策略的研究进展

程远大，董 硕 (综述)，张春芳(审校)

(中南大学湘雅医院心胸外科，长沙410008)

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是胸科手术后潜在并发症。胸外科根治性手术后ALI的发生率为12.9%，全肺切除术后为6%，而单肺叶切除术后ALI的发生率为3.7%［1］。ALI已成为胸外科术后死亡的主要原因，其病死率仍然稳定在2%～5%［2］。ALI进一步加重可导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭或死亡。Gothard［3］认为ALI和ARDS造成的肺损害是胸科手术后死亡的主要原因。肺切除术后ARDS的总体发生率为7.5%，发生ARDS后患者的总体病死率为27.3%，行全肺切除、肺叶切除、亚肺叶切除术的患者术后发生ARDS后病死率依次为 33.3%、25%、0%［4］。大样本的回顾性调查分析发现，全肺切除术后ALI/ARDS的发生率为12%，且单肺通气过程中大潮气量和高呼吸道压是肺癌患者行全肺切除术后ALI/ARDS发生率升高的危险因素［5］。研究发现单肺通气较双肺通气更容易引起或加重肺损伤，且会造成两侧肺不均一性损伤，非通气侧肺损伤程度明显高于通气侧［6-7］。现就单肺通气相关性肺损伤机制及其防治策略的研究进展予以综述。

1 单肺通气相关性肺损伤机制

单肺通气引起ALI的机制比较复杂，目前尚未完全明确。对于单肺通气引起肺损伤的机制，主要有两大原因:缺氧性肺损伤，包括低氧血症和氧化应激反应;机械牵张性肺损伤。

1.1 低氧血症与氧化应激反应 单肺通气过程中，低氧血症发生率为5%～10%［8］。低氧血症的发生可能是由于患侧肺的压缩和灌注量的减少引起，研究显示在单肺通气中伴发着心排血量的减少［9］。缺氧性肺血管收缩是单肺通气引起的肺缺氧生理性变化的结果，也是机体自我保护机制的一种体现，它通过患侧肺血管收缩减少了肺内的分流从而维持通气血流比值的相对稳定。另外，在手术过程中侧卧位使得健侧肺因重力作用以及患侧肺的缺氧性肺血管收缩获得较大的灌注量［10］。较大的灌注量又会引起相对的缺氧，大灌注量和相对的低氧血症均会对通气侧肺产生损伤。

缺氧会直接或间接的对肺组织产生相应的损伤即缺氧性肺损伤。一方面，缺氧可以直接引起氧自由基的产生和对血管结构的破坏;另一方面，缺氧会间接引起释放各种血管活性因子和体液因子，导致肺组织的损伤。研究结果证实，氧化应激反应在ALI模型的结构、功能以及炎性反应中发挥重要作用［11］。Misthos等［12］前瞻性随机对照研究发现，氧化应激的程度与单肺通气的长短相关，术中单肺通气时间越久，术后急性呼吸衰竭、心律失常及肺动脉高压的发生率越高，结论认为＞1 h的单肺通气是导致心血管并发症的潜在原因。通过对总体抗氧化能力的分析以及碱性单细胞凝胶电泳均可以证实氧化应激反应的存在［13］。临床研究发现，单肺通气结束后恢复双肺通气即复氧过程也存在氧化应激反应。Misthos等［14］研究发现在肺复张过程中，肺癌患者的氧自由基产生较正常人要多。

氧化应激性肺组织损伤机制主要是体内氧化/抗氧化能力的失衡，单肺通气诱导了大量的氧自由基，氧自由基通过脂质过氧化破坏肺泡上皮细胞及血管内皮细胞膜的完整性并上调细胞间黏附分子，诱导中性粒细胞黏附等一系列反应使得大量的炎性介质浸润到肺泡及肺间质内。另外，氧自由基还通过抑制蛋白质功能，破坏核酸染色体等引起肺损伤［15］。此外，缺血缺氧还可以通过损伤肺泡Ⅱ型细胞导致肺泡表面活性物质减少，肺泡表面张力增高，毛细血管内的水分进入肺间质和肺泡，引起肺水肿和肺损伤［16］。单肺通气时，萎陷侧肺因大量CO2不能及时得到交换排出体外也会引起肺损伤，Abolhassani等［17］研究发现CO2是前炎性因子，长期暴露于CO2可对肺组织产生毒性损害。

1.2 牵张性肺损伤 在单肺通气过程中，肺泡因过度通气和反复的萎陷/复张所产生的损伤即牵张性肺损伤，有翻译为不张伤、剪切伤或陷闭伤［18］。大潮气量是ALI的一个独立的危险因素，能增加肺切除术后呼吸衰竭的发生率［19-20］。对于大潮气量和肺泡的反复萎陷/复张引起肺损伤的机制，Chiumello等［21］认为是气压伤和容积伤，对这种损伤起决定性作用的是跨肺压和潮气量与功能残气量的比值，而不是呼吸道平台压力和潮气量的大小。

对于单肺通气相关性肺损伤的预防和治疗是胸外科医师和麻醉医师面临的共同课题。目前对ALI无有效的药物治疗，因此减少引起ALI的各种因素，尤其是积极地改善肺通气策略仍是治疗ALI的基石。

2 单肺通气相关性肺损伤的保护策略

为减少开胸手术过程中单肺通气引起的ALI，很多学者进行了大量的动物实验和临床研究工作，主要措施集中于改善肺的通气策略。

2.1 保护性肺通气策略 为减少单肺通气时大潮气量引起的牵张性肺损伤，有学者提出了保护性通气策略，即单肺通气时减少潮气量并给以呼吸末正压通气(positive end-expiratory pressure，PEEP)可以减少肺损伤并防止肺泡塌陷。Michelet等［22］随机对照研究认为，5 mL/kg的潮气量加5 cm H2O的PEEP保护性通气策略与常规通气(潮气量9 mL/kg，PEEP为0 cm H2O)相比可减少系统炎性反应，提高术后肺功能，有助于提前拔管。研究发现行肺癌切除术的患者在术中采用保护性肺通气策略后，ALI和肺不张的发生率可明显减少［23］。在保护性通气策略中，有容量控制和压力控制两种不同的通气策略，此两种不同的通气策略对患者氧分压、二氧化碳分压及肺泡-动脉氧分压差无明显影响，但压力控制模式较容量控制有更小的呼吸道峰压［24］。

保护性通气策略减少了牵张性肺损伤，一定程度地改变了单肺通气引起的低氧血症。然而，研究发现目前在临床实践中低潮气量和中等水平的PEEP肺保护通气策略并未得到很好的应用［25］。

2.2 持续呼吸道正压通气与高频正压通气 为减少单肺通气过程低氧血症的发生率，麻醉领域的学者们进行了大量的研究。在胸外科开胸手术单肺通气中，健侧肺予以PEEP、患侧肺予以持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)及 PEEP和CPAP的联合使用可以提高术中患者的动脉氧合、改善机械通气中的应力，预防 ALI［26-27］。Sentürk等［28］研究认为，在单肺通气中，相对于高浓度的吸氧浓度(FiO2=1.0)来说，低浓度的吸氧浓度(FiO2=0.5)联合使用CPAP(5 cm H2O)可以提高动脉氧合减少肺的分流。有学者进一步研究发现CPAP能减少单肺通气过程中的氧化应激反应，且在肺保护方面2 cm H2O CPAP 优于5 cm H2O 的 CPAP［29］。

健侧肺应用PEEP和患侧肺使用CPAP在临床均已被证实对胸外科手术单肺通气中的低氧血症和ALI有保护作用。但无论PEEP还是CPAP对清除支气管内的分泌物均不利。Lucangelo等［30］研究认为高频振荡通气提高了肺叶切除术中单肺通气中的氧合，且缩短了住院时间，与CPAP相比提高了分泌物的清除能力。

近年来研究发现，萎陷侧肺予以高频正压通气可以取得和CPAP相同的效果。2006年，Abe等［31］研究认为单肺通气过程中，高频喷射通气和CPAP均能提高动脉氧分压。El-Tahan等［32］对比了容量控制的高频正压通气和CPAP对单肺通气中各指标的影响，发现和CPAP相比高频正压通气可以提高右心室功能和动脉氧合。2011年，El-Tahan等［33］进一步研究发现在胸腔镜手术中，高频正压通气在提供手术视野方面不如CPAP优越。

以上各通气策略通过改善单肺通气中动脉氧合，减少肺泡的牵张和机械应力，以达到肺保护的目的。从单肺通气相关性肺损伤机制方面考虑，以上措施减少了缺氧性肺损伤和牵张性肺损伤，然而对于缺氧/复氧性肺损伤方面的应对策略，临床上研究尚较少，更多的是动物模型上的研究。

2.3 其他减少单肺通气相关性肺损伤的研究进展

随着一些新的麻醉方式和麻醉药物的临床应用，单肺通气相关性肺损伤得到了一定的改善。Ng等［34］认为降低局部麻醉药的浓度，维持心排血量的稳定及避免血液的过度稀释对减少单肺通气中低氧血症是有益的。Huang等［35］研究认为，静脉推注丙泊酚可以稀释由单肺通气恢复为双肺通气后20 min时刻点患者血清中活性氧簇的浓度，对于抗氧化能力不足的患者，使用丙泊酚可能是有益的。Yen等［36］研究结果认为，使用细胞外超氧化物歧化酶气溶胶吸入疗法可以减少那些患有严重低氧血症呼吸衰竭，包括ARDS患者的氧化应激反应。在预防急性缺氧性损伤方面，银杏苦内酯B和缺氧预处理有相似的作用，它们都有保护作用，其机制可能与RTP801 mRNA(RTP801是一种基因)和促红细胞生成素表达上调有关［37］。李红英等［38］研究了己酮可可碱对兔单肺通气ALI的保护作用，发现己酮可可碱可改善单肺通气功能，减轻肺损伤程度，对兔单肺通气所致肺损伤起到一定的保护作用。

3 结语

ALI是胸外科术后潜在并发症，其进一步加重会导致ARDS、呼吸衰竭或多器官功能衰竭等，单肺通气是导致胸外科术后ALI的主要原因之一。单肺通气引起ALI的机制主要与机械牵拉、缺氧及缺氧/复氧过程中大量的氧化应激有关。在麻醉领域，有很多减少机械应力和提高动脉氧合的通气策略，保护性肺通气策略的应用在一定程度上减少了单肺通气过程中的机械应力，PEEP和CPAP的联合应用以及高频振荡通气改善了低氧血症，但目前临床上均未得以广泛应用。在胸外科手术单肺通气过程中，人为制造了患侧肺的相对缺氧环境和健侧肺的大潮气量，且在单肺通气恢复双肺通气时又人为造成了缺氧/复氧性肺损伤。在单肺通气前后予以一段时间的预处理和后处理是否可以减轻肺组织的损伤程度，将有待于进一步的临床研究。

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