浅谈世界卫生组织的药品生物等效性豁免

王 玲1，陈 泽2*

1南京白敬宇制药有限责任公司，南京 210038；2南京柯菲平盛辉制药有限公司，南京 211200

在口服固体制剂的上市申请中，证明其疗效的重要依据，是体外的溶出度试验和体内的生物利用度（BA，bioavailability）的研究结果。在目前的国内外市场中，原创新药的开发和申请难度日益加大，更多的是对已上市的药品的仿制申请。而在这么多来源（仿制）药品的注册过程中，基本上都会被要求证明仿制药品与原创药品在体内的吸收速度和程度的差异无统计学意义，即提供生物等效性（BE，bioequivalence）研究资料。另外，药品批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现一定程度的变更时，研究者也需要根据产品变化的情况来确定是否进行BE研究，以考察变更前后的产品是否具有同等疗效。因此，作为保证仿制药与原创药、上市药品变更前后产品有着相同的安全性和有效性的研究方法，它涉及到人体试验，所以也是一个需要仿制药品申请人耗费大量人力、财力和时间的研究过程，它增加了研究者的研发成本，延长了申请人的注册周期，延缓了产品上市销售速度。

世界卫生组织（WHO）作为联合国系统内卫生工作的指导和协调机构，在制药领域，它为世界上许多国家提供技术支持，而受益者多为以仿制药为市场主体的发展中国家和经济欠发达国家和地区。针对仿制药品的生物等效性要求，WHO也在研究，并发布一些政策指南，旨在为降低仿制药的开发成本，加快产品的上市速度。

1 WHO基于处方和剂量的生物豁免

对于同一产品的不同规格，WHO依据处方组成及各成分的剂量比例来考虑生物豁免[1]。主要有以下两种情况：

（1）两个不同规格的制剂中辅料相同，且其用量随 API（活性成分，Active Pharmaceutical Ingredient）呈比例变化。比如：含API分别为10mg和20mg的两个制剂，它们的辅料相同，且用量后者为前者的两倍。

（2）含剂量很低的强效API（像一些高活性物质，处方中的用量非常少）的不同规格制剂总重几乎不变（即：不同规格中，辅料及其用量相同，仅API有微量变化，从而使片重几乎不变）。举例来说，市场上常见的左炔诺孕酮片，有0.75 mg和1.5 mg两种规格，这种API的0.75 mg的差异，对于这两个规格的制剂片重来说，基本上没有影响。

如果以上这些不同规格的产品有相似的溶出曲线[2]，可以考虑生物豁免。当然，这也是有一个前提条件的，就是其中的一个规格产品已经证明与同规格的对照产品体内生物等效。

WHO的这一豁免程序与美国卫生和公众服务部下属的FDA（United States Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，HHS-FDA）在2003年颁布的指南——口服制剂生物利用度和生物等效性研究的一般考虑[3]有着相同之处。但也应想到，这种基于处方和剂量的生物豁免，对于同一厂家的不同规格产品的研发相对适用，而不同厂家，不同规格制剂不仅在处方和剂量上不会完全吻合，在制备工艺上也会有差异，所以WHO又从药物的本身特性为出发点，来考虑为更多的药品实施生物豁免。

2 WHO基于生物药剂学分类的生物豁免

2.1 豁免生物等效性研究（Biowaiver）的背景

在1995年，Amidon GL和Lennemas H等建立了生物药剂学分类系统（BCS，biopharmaceutics classification system）[4]，该系统根据APIs的溶解性和渗透性，将其科学地划分为四组。同年，美国FDA采纳了BCS，目的在于对制剂放大生产和批准后的变更采取生物豁免[5]，允许采取一个溶出度测试来代替昂贵且耗时的体内研究，从而去评估两个制剂产品是否等效。随着时间推移，生物豁免的概念已经延伸到了某些口服仿制药品的批准，而不仅限于放大生产和批准后的变更。而在以上的这些规定中，只有含有高溶解性和高渗透性APIs的口服普通固体制剂，才有可能适用生物豁免程序。

2.2 生物药剂学分类系统（BCS）

BCS基于药物在水中的溶解性和肠壁中的渗透性，将APIs分为如下四类：第1类：高溶解性，高渗透性；第2类：低溶解性，高渗透性；第3类：高溶解性，低渗透性；第4类：低溶解性，低渗透性。根据以上分类，一个口服制剂中API的有效性，有的是过多地依赖于处方和制造方法（比如第2类），有的则更要看该API的渗透性（比如第3类）。

2.3 高溶解性和高渗透性的标准

在2000年，HHS-FDA发布了“基于BCS的普通固体口服制剂的体内生物利用度和生物等效性研究豁免指南”[6]，该指南指出：最高口服剂量（单位：mg）能在250 mL或更少体积的缓冲液（37℃，pH范围在1～7.5）中溶解的药物归为高溶解性；大于等于90%的口服剂量被小肠吸收的药用物质被定义为具有高渗透性。为此，适用于生物豁免程序的药物应为：

（1）要含有第 1 类的 API；（2）要快速溶解，即在37℃时，在三种900 mL的缓冲液 （pH 1.2、pH 4.5和 pH 6.8）中，运用桨法（转速：50 r·min-1）或转篮法（转速：100 r·min-1），均能在 30 min 内溶出至少85%；（3）不得含有会影响 API吸收的辅料；（4）不得含有治疗窗窄的API；（5）不得是口腔吸收剂型。

2.4 WHO的高溶解性和高渗透性标准

2006年，WHO在其官方网站发布了 “多来源（仿制）药品：建立可互换性注册要求的指导原则”[1]和 “对于WHO基本药物中普通口服制剂的生物等效要求豁免的建议”[7]，旨在对于仿制制剂是否要进行BE研究提供参考和建议。

在以上文件中，WHO对于上述的高溶解性和高渗透性标准进行了修订：具有以下性质的药物被认为具有高溶解性，即最高口服剂量（单位：mg）能在250 mL或更少体积的缓冲液 （37℃，pH范围在1.2～6.8）中溶解。WHO将pH值由7.5降至6.8，这就需要药物保证在胃肠道的吸收。而被WHO判定为高渗透性物质则是指：大于等于85%的口服剂量被小肠吸收。这样以往被BCS划分为第3类的某些药物，比如：乙酰水杨酸、别嘌呤醇、拉米夫定等，现在被纳入第1类，从而也使得含这些APIs的制剂的生物豁免有了可能。

2.5 WHO基于BCS的生物豁免

2.5.1 WHO评价生物豁免的标准基于BCS，WHO在评价一个药品的生物豁免时，通常会以下面四个标准为依据：

（1）API的溶解性和渗透性；（2）仿制药与对照药在三种不同pH值（1.2、4.5和6.8）的缓冲液中的溶出曲线相似性；（3）处方中所用到的辅料（应对处方中所有辅料进行全面质量研究，且证明不会影响胃肠道蠕动或影响药物吸收的其他过程）；（4）即根据API的治疗指数和临床用途而作出是否给予生物豁免的决定。

2.5.2 WHO生物豁免程序的适用范围根据以上标准，WHO的药品生物豁免程序适用于以下三种情况：

（1）含有被列入第1类API（从上述标准可能看出，WHO的第1类API范围较BCS中的规定有所扩大），且（a）、仿制药与对照药具有快速溶出特性，有它们的溶出曲线符合相似标准；或（b）、仿制药与对照药制剂的溶出也符合快速溶出，且溶出曲线相似，则可认为两者等效。

（2）若含有的API属于第3类，则要满足上述“2.5.1”节所有的四种标准，并根据吸收程度、位置和机理进行风险分析。

（3）若含有的 API在 pH 6.8，而不是 pH 1.2或pH 4.5条件下有高溶解度，且具有高渗透性（根据定义，部分BCS分类中的第2类具有弱酸性），则需要满足上述标准2、3和4，同时（a）、仿制药在pH 6.8的缓冲液中具有快速溶出特性，且（b）、仿制药与对照药在三个不同pH值（1.2、4.5和6.8）缓冲液中，表现出相似的溶出曲线。

〔注：在该“75 转/分（桨法）或 100 转/分（转篮法），≤900 mL溶出介质，三种溶出介质（pH值分别为1.2的HCl溶液，4.5的醋酸盐缓冲液和6.8的磷酸盐缓冲液）溶出条件下，30分钟内的溶出均不少于标示量的85%的，为快速溶出；15分钟内的溶出均不少于标示量的85%的，为非常快速溶出。〕

3 结 语

目前，美国FDA就药品的生物等效及豁免问题，除以上提及的“普通口服固体制剂放大生产及批准后变更（1995年）”[5]、“基于 BCS的普通固体口服制剂的体内生物利用度和生物等效性研究豁免指南 （2000年）”[6]、“口服制剂生物利用度和生物等效性研究的一般考虑（2003年)”[3]外，还颁布过“口服缓释制剂体内外相关性的建立、评估及应用（1997年）”[8]和“口服缓控释制剂放大生产及批准后变更（1997年）”[9]。 在 2006年，WHO 发布了产品互换性（interchangeability，即 BE）的注册要求[1]。

在我国现行的药品注册制度中，并没有明确提出生物等效性实验豁免，只是在2008年颁布的“已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一）”[10]中提到了免除人体生物等效性研究的一般原则；也提出了以BCS为基础，结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，就变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响进行综合分析后，考虑免除生物等效性研究。现在，国内药品管理的各方面也在逐步采纳国际上先进的标准，与国际接轨，有理由相信，这些国际上的理念和要求也将会出现在我国的药品注册管理制度中。

[1]Multisource (generic)pharmaceutical products:guidelineson registration requirementstoestablish interchangeability WHO Technical Report Series,No.937,Annex 7,2006[R].

[2]Guidelines on submission of documentation for a multisource(generic)finished pharmaceutical product for the WHO Prequalification of Medicines Programme:quality part WHO Technical Report Series,No.970,Annex 4,2012[R].

[3]Guidance for Industry.Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations.Mar.2003[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/ucm070124.pdf

[4]Amidon GL,Lennemas H,Shah VP,Crison JR.A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability[J].Pharm Res,1995,12:413-20.

[5]Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral DosageForms.Scale-Up and PostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,and Controls,In Vitro Dissolution Testing,and In Vivo Bioequivalence Documentation.May.1995[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070636.pdf

[6]Guidance for industry:waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system,Aug.2000[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/UCM070246.pdf

[7]Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediaterelease,solid oral dosage forms WHO Technical Report Series,No.937,Annex 8,2006[R].

[8]Guidance for industry:extended release oral dosage forms:development,evaluation,and application of in vitro/in vivo correlations.Sep.1997[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/ucm070239.pdf

[9]Guidance for Industry SUPAC-MR:Modified release solid oraldosage forms.Scale-up and postapproval changes:chemistry,manufacturing,and controls;in vitro dissolution testing and in vivo bioequivalence documentation.Sep.1997[EB/OL].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070640.pdf

[10]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[S].2008.