胸腺肽制剂在肿瘤非特异性免疫治疗中应用进展

河北省沧州市中西医结合医院东院区 胡婷婷

河北医科大学第四医院肿瘤内科 河北省肿瘤内科诊疗中心 史 健

随着分子生物学及免疫学交叉发展，基于免疫识别和效应机制的生物免疫治疗由于其可增强机体肿瘤特异性及非特异性免疫，打破免疫耐受的特点，已经成为继手术、放疗、化疗外恶性肿瘤的第四治疗模式。

由于绝大部分肿瘤免疫原性较弱，且与正常组织有交叉，因此，对于恶性肿瘤的免疫治疗，胸腺肽制剂作为非特异性免疫制剂应用广泛。

1 胸腺肽制剂生物学特性及应用范围

目前临床上常用的胸腺肽主要制剂包括胸腺肽、胸腺肽α1、胸腺五肽。胸腺肽α1是源于胸腺，由28个氨基酸组成的，分子量为3108，具有免疫调节作用的生物活性多肽，作用于胸腺细胞分化早期和晚期，调节与增强机体的免疫功能，临床广泛应用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各种细胞免疫功能低下的疾病及恶性肿瘤的辅助治疗。

2 胸腺肽制剂提高免疫功能分子机制

恶性肿瘤中细胞免疫系统在整个机体免疫系统中起主要作用，而T淋巴细胞系统的失衡在细胞免疫系统中起着主要作用，T淋巴细胞亚群分为CD4+辅助亚群和CD8+抑制亚群(CD3+表面标志存在于所有T细胞表面，可反映CD4+和CD8+T细胞的总体水平)。只有在CD4 /CD8比值恒定在1.15～2.0之间可维持体内环境平衡，一般其值下降提示免疫功能抑制状态，CD4+可分泌淋巴因子激活细胞毒性T淋巴细胞、B细胞、巨噬细胞，并产生淋巴毒素及肿瘤坏死因子杀伤、溶解肿瘤细胞，CD4+细胞减少时可发生免疫逃逸。

胸腺肽有多种生物学活性，能非特异性地刺激T淋巴细胞的增殖分化与成熟，调节T淋巴细胞亚群比例，激活CD4+、CD8+、NK细胞产生、增强B细胞的抗体应答能力，促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟，增加T细胞上各种淋巴因子(如α、γ干扰素，IL-2和IL-3)分泌和淋巴因子受体水平；激活T4辅助细胞作用，增强淋巴细胞反应；影响NK前体细胞的趋化；在体液免疫中虽然对血清IgM以及C3、C4等补体水平影响不显著，但可使化疗患者IgG水平升至正常。总之，胸腺肽制剂通过上述各种机制调节和增强人体细胞免疫功能的作用，能与其他常规治疗方式联合用于提高恶性肿瘤患者的机体免疫功能，增效减毒，提高治疗耐受性，改善生存，预防术后复发、转移。

3 胸腺肽制剂给药时机选择及联合给药方式

机体免疫功能水平对恶性肿瘤的发生、发展进程各个阶段均有影响，而肿瘤免疫治疗属于“0”级动力学机制，即一定数量的免疫活性细胞，能杀灭一定数量的肿瘤细胞，机体肿瘤负荷越大，其抗肿瘤免疫功能就越低下，疗效在少许肿瘤细胞残余，病灶缩小到一定程度时当更好。免疫治疗对肿瘤负荷较大的患者疗效有限，并不能取代传统的根治性治疗手段，因此目前手术、放化疗治疗仍是肿瘤治疗的重要手段，而肿瘤免疫治疗在临床上常作为一种辅助治疗，与手术、放化疗、中药抗肿瘤治疗等常规疗法联合应用，增强患者机体免疫功能，增加治疗的耐受性，减轻毒性，改善患者生活质量。

除了联合手术及放化疗，近年来，众多学者将胸腺肽制剂联合中成药抗肿瘤治疗也得到了很好的疗效，祖国传统医学认为恶性肿瘤的治疗需要“祛邪扶正”双管齐下，胸腺肽制剂因其可提高机体免疫功能水平属于“扶正”范畴；而苦参碱、华蟾素等多种中药制剂被认为具有强大的抗肿瘤作用，属于“祛邪”范畴。储离[1]等应用胸腺肽制剂联合中药(苦参针、华蟾素针)治疗恶性肿瘤，检测到外周血中淋巴细胞(总T细胞、T细胞/诱导细胞、CD4/CD8、B细胞、NK细胞)，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和补体(总补体活性、C3、C4水平)均得到了提高。而在宫颈癌研究中，陈广莉[2]临床应用注射用胸腺肽α1联合艾迪注射液治疗64例HPV阳性的宫颈癌术后患者，两药协同显著增强了机体的非特异性和特异性免疫功能，提高了宫颈癌术后HPV的清除率。也有学者对胸腺肽制剂联合自体DC细胞及CIK细胞回输治疗进行了尝试，期待多种联合给药方式的选择。

4 胸腺肽制剂在多种实体肿瘤应用的最新进展

4.1 肺癌中的应用

由于经济的快速发展、吸烟、环境污染的日益严重，肺癌成为城市中恶性肿瘤发病率及死亡率最高的病种，多数确诊时为晚期，无法行手术治疗，放化疗成为主要治疗手段，如何在治疗过程中保护或重建机体免疫功能日益受到重视。随之大量研究显示应用免疫调节剂可能诱导淋巴细胞分化、增殖、成熟，与放化疗联合可改善治疗导致的免疫功能低下。

黄秀军[3]等采用胸腺肽α1联用NP方案治疗NSCLC，观察到国产迈普新减轻骨髓抑制作用和化疗毒性，主要是通过促进淋巴细胞表达，分泌造血因子，如粒细胞-单核细胞集落刺激因子等实现的。王亚兰[4]等认为，非小细胞肺癌化疗后应用胸腺肽维持治疗可使患者细胞免疫功能显著升高，表现为CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、B、NK细胞活性均增高，且耐受性好，提高了生活质量。袁方[5]等认为较低剂量的胸腺肽即可短期内迅速显著提高肺癌患者化疗后降低的细胞免疫功能，而应用高剂量的胸腺肽维持治疗，可能逆转化疗造成的免疫力降低，达到化疗前水平。

放化疗同步治疗对于Ⅲ期NSCLC患者效果确切，但是放射性肺炎等不良反应严重，影响患者生存，雷金华[6]等发现胸腺肽α1联合放化疗可以提高患者免疫功能，减轻对肺组织的损伤，增强了治疗耐受性。

胸腺五肽是一种双向免疫调节剂，保留了胸腺生成素Ⅱ的主要活性部位，分子量相对较小，克服了免疫原性，因其强大的免疫调节功能得到了广泛应用，有学者[7]应用其配合化疗治疗中晚期肺癌可以改善临床症状、增强免疫功能、保护骨髓、促进损伤的肺泡上皮恢复、抑制肿瘤细胞生长，增效减毒，提高疗效，延长带瘤生存时间，改善生存质量。

4.2 胃肠道肿瘤中的应用

随着生活方式改变及人口老龄化，胃肠道恶性肿瘤发病率及死亡率居高不下。在恶性肿瘤的免疫治疗研究中，普遍认为除了淋巴细胞数量减少和功能改变以外，各个亚群平衡的失调也可以一定程度上反映机体的免疫损害，而晚期患者中普遍存在Th1向Th2偏移(一般Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β，Th2细胞主要诱导产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13)。唐军[8]等发现晚期胃肠道患者T淋巴细胞免疫功能低下，且Th2细胞因子呈优势表达，胸腺肽联合化疗可显著提高Th1细胞比例，改善患者细胞免疫功能，有利于病情恢复。

胃癌中胸腺肽制剂应用研究较少，部分研究表明化疗同期应用胸腺肽制剂，化疗后细胞免疫功能未发现抑制。但韩全利等[9]对晚期胃癌患者的研究中得出不同的结论，考虑胸腺肽能促进T细胞成熟及其功能，且促进NK细胞活性，增强化疗耐受性提高了患者生活质量。

结直肠癌手术后化疗是主要治疗手段，局部复发、远处转移是治疗失败的主要原因，术后辅助化疗后可以最大程度减少肿瘤复发，降低转移率，但化疗不良反应较大，且治疗同时也严重影响了患者免疫功能。蒋一玲[10]等对晚期结直肠癌患者单用化疗和α-胸腺肽联合化疗者进行对比，应用流式细胞学方法检测外周细胞免疫功能及体液免疫功能，结果发现化疗后细胞免疫功能如CD3、CD4、NK比例均显著性降低，联合应用α-胸腺肽组患者细胞、体液免疫功能均显著高于单纯化疗组，且联合组PFS及OS时间均显著高于单纯化疗组。盛旺[11]等也验证了结直肠癌患者接受化疗后外周血中CD3、CD8、CD4/CD8、NK细胞数值均明显降低，而通过化疗期间应用免疫调节剂胸腺肽后各项指标均显著改善。

食管癌近年来治疗效果仍不太理想，且中晚期进行性吞咽困难症状导致恶病质，体质下降，影响各种治疗手段的应用。王延峰[12]等探讨了一种新的治疗思路，将装有碘种子源的硅胶管捆绑在食管支架的表面缓解吞咽困难症状，同时联用胸腺肽α1提高免疫功能，缓解放疗不良作用，得到了比较好的疗效，有待于进一步深入研究。

4.3 肝癌中的应用

肝癌是一种免疫源性较弱的恶性肿瘤，其发生发展与肿瘤抗原表达不足以引起有效的机体免疫反应相关，大量文献显示肝癌患者存在严重的免疫抑制，主要为T细胞亚群比例失调，具体表现为CD3和CD4细胞减少，CD8细胞增多，CD4/CD8比值降低，自然杀伤细胞(NK)细胞活性降低。

在近年来肝癌的研究文献表明，手术可降低患者的T细胞免疫功能，术后早期应用胸腺肽可提高患者T淋巴细胞免疫功能；胸腺肽无论联合化疗、TACE、靶向治疗均显示了良好的协同效果，降低治疗相关毒性，延缓肿瘤进程，改善生存。袁林等[13]对比大剂量胸腺肽联合TACE与单纯TACE治疗者免疫功能和生存质量及血液学毒性，大剂量胸腺肽联用TACE可减少不良反应，提高以T细胞亚群和NK细胞为主的细胞免疫功能，改善生存质量；后有学者[14]证实胸腺肽在原发性肝癌患者TACE治疗前给药效果更佳。曹治云[15]等探讨了5-FU与胸腺肽联用对肝移植瘤小鼠免疫功能的影响，发现二者联用显著抑制小鼠皮下移植瘤的生长，胸腺肽上调了5-FU化疗后降低的WBC及LY细胞数量，增加外周血中CD3+、CD4+及NK细胞的水平；这可能与胸腺肽升高血清中IL-2和TNF-α的浓度有关。

Cheng[16]等对比肝癌术后病人同时行肝动脉插管化疗栓塞(TACE)和胸腺肽α1治疗，发现胸腺肽制剂可延迟肿瘤复发及延长存活时间，且对根治性切除、合并肝炎肝硬化者疗效更好。除具有免疫刺激作用外，胸腺肽α1有直接的抗病毒和抗肿瘤作用。Shuqun[17]等发现，对于存在慢性乙肝且HBV 处于复制的原发性肝细胞肝癌患者，术后联合拉米夫定和胸腺肽α1可延迟肿瘤复发时间及延长生存时间。

4.4 淋巴造血系统肿瘤中的应用

在多发性骨髓瘤的研究中，经刘冯[18]等证实了胸腺肽的良好治疗效果，其可通过调节淋巴细胞免疫功能和细胞因子分泌，对防治MM患者的院内感染，提高了化疗的有效缓解率起到一定作用。杨洋[19]评价了含胸腺肽免疫增强的自体CIK细胞联合IL-2方案治疗高龄弥漫B细胞淋巴瘤的有效性和安全性，观察治疗前后细胞免疫功能的改变，显示随着CIK细胞疗程数增加，β2微球蛋白水平逐渐下降；外周血淋巴细胞亚群CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+治疗后均升高，安全有效。

5 胸腺肽制剂在特殊人群—老年恶性肿瘤患者中应用

老年患者是肿瘤免疫治疗中的一个特殊人群，随着年龄的增长，人体的免疫功能发生了一定的变化，其中免疫器官中胸腺变化最明显，60岁几乎全部退化成为脂肪组织，免疫衰老是肿瘤免疫治疗中需要关注的问题。由于胸腺激素分泌量和活性水平均明显下降，出现机体产生T淋巴细胞、诱导其亚群分化能力下降，对外来抗原感染及肿瘤监视水平下降；NK细胞随着年龄无明显变化，但其活性可能一定程度降低；且与年轻人相比，外周血细胞因子有一定改变，可能会出现Th1和Th2 型细胞因子间极向变化、IL-2产量降低、IFN-γ分泌降低、IL-2水平增高，这些因素可能是导致感染性疾病及肿瘤疾病产生的分子机制。

陶卫平[20]等发现老年结直肠癌术后化疗后定期给以胸腺肽α1可以提高T淋巴细胞亚群数量，减少术后转移、复发率改善预后。郁昊达[21]等对比老年恶性肿瘤患者应用胸腺肽α1和转移因子对照组，实验数据显示其能明显升高免疫细胞水平，显著优于转移因子。王云侠[22]等发现老年晚期恶性肿瘤患者在支持治疗上加用胸腺肽α1，生活质量评分明显提高,生存期明显延长，T细胞亚群( CD4、CD8)及NK细胞百分率明显提高。

张兴虎[23]等的研究得到了与理论一致的结果，高龄老年人应用胸腺肽α1注射剂4周后， 其血清CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+值， 血清IL-2和IFN-γ水平明显高于治疗前，IL-6水平明显低于治疗前，NK 细胞数量无变化，证实了胸腺肽制剂可增加老年人免疫活性细胞数量，并能调节部分细胞分子水平。

6 展望

综上所述，胸腺肽制剂联合手术、放化疗、中药抗肿瘤治疗在提高患者免疫功能、增效减毒、改善预后及生存方面疗效显著。肿瘤患者机体免疫功能低下或缺陷与恶性肿瘤发生发展的各阶段关系密切，而病情发展又进一步加重免疫低下状态，胸腺肽制剂在肿瘤非特异性免疫治疗中前景广泛，必将在肿瘤辅助治疗中发挥越来越重要的作用。

[1]储离,刘希,许青,等.胸腺肽与抗肿瘤中药组合疗法对肿瘤患者外周血免疫学指标的影响[J].同济大学学报,2012,33(1):75-82.

[2]陈广莉,徐又先,李立,等.注射用胸腺肽α1联合艾迪注射液对宫颈癌术后HPV清除的临床分析[J].现代中西医结合杂志,2011,20(23):2892-2893.

[3]黄秀军,柯立霞,赵树平,等.胸腺肽α1结合NP方案化疗治疗非小细胞肺癌的临床观察[J].中国伤残医学,2011,19(4):52-54.

[4]王亚兰,巴彩霞,杨永岩,等.NSCLC患者Tα1维持治疗与T、B、NK细胞免疫功能联合测定的临床研究[J].疾病监测与控制杂志,2012,6(1):9-11.

[5]袁方,张勇,蒋永新.不同剂量的胸腺肽α1 联合化疗后对肺癌患者细胞免疫功能的临床观察[J]昆明医学院院报,2010,3:28-31.

[6]雷金华,俞远东,邰云燕,等.胸腺肽α1联合放化疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌临床观察[J].山西医药杂志2012,41(1):25-26.

[7]杨万毅,陈绪元,等.胸腺五肽配合化疗治疗中晚期肺癌患者的免疫状况观察[J].重庆医学2010,39(15):2054-2056.

[8]唐军,刘平羽,周鸣,等.胸腺肽联合化疗改善胃肠道恶性肿瘤患者的细胞免疫功能[J].南京医科大学学报,2009,29(11):1588-1590.

[9]韩全利,李静,杨春敏,等.胸腺肽α1联合化疗对晚期胃癌生活质量及免疫功能的影响[J].湖南中医药大学学报,2011,31(4):45-46.

[10]蒋一玲,万宇,方红明,等.α-胸腺肽对晚期结直肠癌化疗患者的免疫功能及生存时间的影响[J].Journal of Oncology,2009,15,(10):900-902.

[11]盛旺,吕晓君,张映红,等.胸腺肽α对结直肠癌患者化疗期间细胞免疫功能的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2011,18(4):300-302.

[12]王延峰,刘琨,郝桂梅,等.碘-125粒子支架与胸腺肽A1联合治疗进展期食管癌的疗效观察[J].河北医药,2010,32(10):1220-1221.

[13]袁林,沈世强,杨建青,等.大剂量胸腺肽对肝癌动脉插管化疗患者免疫状态及生存质量的影响[J].实用医学杂志,2007,23(8):1177-1179.

[14]李艳丽.胸腺肽α1对原发性肝癌TACE术前术后T淋巴细胞亚群的影响[J].实用癌症杂志,2009,24(5):512-513.

[15]曹治云,陈旭征,胡海霞,等.5-FU联合胸腺肽对H22细胞皮下移植瘤小鼠免疫功能的影响[J].现代肿瘤医学,2011,19(11):2165-2167.

[16]Cheng SQ,Wu MC,Chen H,et al.Transcatheter hepatic arteril chemoembolization and thymosin alpha1 in postoperative treatment of hepatocellular carcinoma[J].Zhonghua Zhong LiuZa Zhi,2004,26(5):305-307

[17]Shuqun C,Mengchao W,Han C,et al.Antiviral therapy using lamivudine and thymosin alpha1 for hepatocellular carcinoma coexisting with chronic hepatitis B infection[J].Hepatogastroenterolo gy,2006,53(68):249-252.

[18]刘冯,肖丁华,莫东华,等.VAD联合胸腺肽α1方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究[J].现代预防医学,2010,37(17):3378-3380.

[19]杨洋,杨波,脱帅,等.含胸腺肽免疫增强的自体CIK细胞联合IL-2方案治疗高龄弥漫大B细胞淋巴瘤[J].军医进修学院学报2012,33(5):441-459.

[20]陶卫平,冯觉平,蒋振旻,等.胸腺肽α1联合LV/5-Fu持续灌注预防老年结直肠癌术后复发[J].山东医药,2009,49(37):72-73.

[21]郁昊达,万鹤鸣,华智强,等.胸腺肽α1对老年恶性肿瘤患者淋巴细胞亚群功能的影响[J].齐齐哈尔医学院学报,2009,30(10):1175-1176.

[22]王云侠,郑淑梅,秦建平,等.胸腺肽α1治疗老年晚期恶性肿瘤疗效分析[J].西南军医2010,12(5):821-822.

[23]张兴虎,万文辉,钱晓明,等.胸腺肽α1 对高龄老年人免疫活性细胞及细胞因子的影响[J].中华保健医学杂志,2012,14(1):16-18.