曲妥珠单抗治疗胃癌的研究进展

赵 红，李小龙，崔 洁，冯谢敏，宋 炜

（1.延安大学附属医院肿瘤科；2.延安大学附属医院介入科，陕西延安716000）

曲妥珠单抗治疗胃癌的研究进展

赵 红1，李小龙2，崔 洁1，冯谢敏1，宋 炜1

（1.延安大学附属医院肿瘤科；2.延安大学附属医院介入科，陕西延安716000）

胃癌在我国的发病率和死亡率均较高，手术、放疗和化疗为胃癌的标准治疗方法，尽管取得了明显的临床获益，但胃癌的总体预后仍很差。曲妥珠单抗是针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）设计的人源化单克隆抗体，近年由于HER-2的表达和功能在胃癌研究中取得了长足进展，因此广泛开展了基础和临床研究。本文就曲妥珠单抗在胃癌治疗中的研究进展进行综述。

胃癌；HER-2；曲妥珠单抗；综述文献

胃癌是世界第四位常见癌症，居癌症死亡第二位，超过70%的病例出现在发展中国家。东亚、中东欧、东南美为胃癌高发区域，其中东亚占全球病例总数的50%，中国为47%。目前胃癌在我国的发病率和死亡率均为癌症第二位。2008年，我国胃癌新发病例约46.4万，死亡35.2万，分别占所有癌症的16.5%和18.0%。目前手术、放疗和化疗的综合治疗尽管取得了明显的临床获益，但胃癌的总体预后仍很差。曲妥珠单抗是针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）设计的人源化单克隆抗体，目前广泛应用于乳腺癌。近年由于发现HER-2在胃癌组织中过表达，因此广泛开展了基础和临床研究。本文综述了曲妥珠单抗治疗胃癌的研究进展。

1 胃癌的治疗现状

手术是治疗可切除胃癌的主要方法，但根治术后的复发率仍然很高，日本Ⅰ期胃癌的5年生存率在90%以上，在西方国家，Ⅱ～Ⅲ期胃癌的5年生存率为20%～50%，Ⅳ期为5～10%。相比较单纯手术，三种成功的综合治疗策略已被证明能够带来生存获益，首先，应用氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星方案（ECF）进行的辅助化疗在许多国家已成为标准的治疗方案；其次，在美国，术后应用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合放疗已成为标准方案。第三种被认可的治疗方法来自于日本，S1、吉美嘧啶和奥替拉西在胃癌的治疗上已取得明显效果［1］。

对于进展期不可切除或复发的胃癌，与最佳支持治疗相比，联合化疗对于延长生存期，减轻症状，提高生活质量有重要意义。最近的一篇文献报道，与最佳支持治疗相比，联合化疗将生存期延长6个月［2］。尽管化疗给胃癌患者带来了临床获益，但总体预后仍很差。近年随着肿瘤分子生物学的进展，许多的分子靶向治疗药物应运而生，西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗和瓦他拉尼（VEGFR1-3抑制剂）已进入了Ⅲ期临床研究。

2 HER-2在胃癌组织的表达

HER-2基因又称C-erbB-2，定位于人染色体17q21，编码一种相对分子质量为185 000的跨膜蛋白，结构与表皮生长因子受体（EGFR）相似，其胞质区具有酪氨酸蛋白激酶（TKI）的活性。HER-2／neu在正常情况下处于非激活状态，当受到体内外某些因素作用后，其结构或表达调控失常，从而被激活，基因扩增诱导胞膜蛋白的过表达，调节胞内信号转导途径，包括增生、分化和细胞凋亡［3-4］。HER-2的功能和表达已被证明在乳腺癌和胃癌的发生发展中起重要作用，在其他类型的肿瘤中也得到证实，包括卵巢癌、前列腺癌和肺癌。由于方法学和样本体积的差异，各项研究报道的HER-2在胃癌中的高表达率不同（6～45%）［5-7］。有学者检测了3883例进展期胃癌组织，发现HER-2的阳性率是22.9%，研究者采用了乳腺癌的HER-2评分系统，即免疫组化（3＋）和FISH染色阳性，两者的一致率为87.3%，不同的组织学类型表达率不同，胃食管连接部肿瘤的表达率为33.2%，高于胃癌的20.9%（P＜0.001），HER-2的阳性率在欧洲和亚洲人群相似［8］。

3 曲妥珠单抗治疗胃癌的研究进展

曲妥珠单抗是针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）设计的人源化单克隆抗体，主要通过拮抗HER-2信号转导通路的传递，影响细胞周期，抑制肿瘤血管生长、提高抗体依赖细胞介导的细胞毒性（A dCC）效应等而发挥抑制肿瘤的作用［9］，其在乳腺癌上的临床应用已长达10年，近年由于HER-2的表达和功能在胃癌研究中取得了长足进展，因此广泛开展了基础和临床研究。大部分关于曲妥珠单抗药物毒性和药代动力学的研究来自于乳腺癌患者，评价了曲妥珠单抗单周和多周给药。其有较低的系统清除率（5.15±2.45 ml／kg／day）和表观分布容积（44 ml／kg），短时间静脉输入10，50，100，250和500 mg曲妥珠单抗每周1次的药代动力学呈剂量依赖性。随剂量水平的提高，平均半衰期延长，清除率下降。在临床试验中，使用了曲妥珠单抗4 mg／kg的首次负荷量和2 mg／kg每周维持量，观察到其平均半衰期为5.8 d（1～32 d），在16～32周之间，曲妥珠单抗的血浆浓度达到稳定状态，平均谷浓度约75 ug／ml。曲妥珠单抗的不良反应观察均来自临床实验，包括疼痛、发热、感冒样症状、心血管事件、消化道反应等，但发生率均不超过5%。

早期的临床前研究证实曲妥珠单抗对过表达HER-2的胃癌细胞株有生长抑制作用，当它与多柔比星、顺铂和紫杉醇联合时，表现出增加的细胞毒作用，研究结果显示联合化疗和曲妥珠单抗是治疗进展期胃癌的良好策略［10］。一项Ⅱ期临床实验包括21例进展期胃癌患者，第一周期给予8 mg／kg负荷剂量，之后给予6 mg／kg，联合顺铂75 mg／m2每21 d重复。所有患者均证实HER-2基因的扩增和过表达。结果显示有效率为35%，疾病控制率为17%，患者对治疗的耐受性良好，无IV度毒副反应发生［11］。第一个随机、对照的III期临床研究（To gA）评价了曲妥珠单抗在HER-2阳性的胃癌患者中的有效性和安全性。409例患者随机接受曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶或卡培他滨和顺铂的治疗，以单独化疗作为对照组。主要研究终点为总生存期。第一周期给予8 mg／kg负荷剂量，之后给予6 mg／kg，每三周重复直至疾病进展，中位随访期为17个月，结果显示联合组的生存期明显提高（13.5／11.1月），死亡风险降低26%，PFS联合组为6.7月，单纯化疗组为5.5月，CR联合组为47.3%，单纯化疗组为34.5%。两组的毒副反应相似。超过40%的患者为接受二线治疗的患者。生存获益包括肿瘤大小，体力状况评分，年龄，肿瘤分期和远处转移部位，免疫组化HER-2（3＋）联合组生存期明显延长（16月）［12］。

4 展望

近年，尽管临床诊断、手术方法、放疗、化疗取得了较大进展，胃癌的预后仍很差，新的治疗方法和分子标志物预测患者对治疗的反应将是今后研究的重点。曲妥珠单抗是胃癌治疗中唯一已通过Ⅲ期临床研究的分子靶向药物，研究证实可取得明显的生存获益并且毒副反应轻微，因此有望成为HER-2阳性的进展期胃癌患者的标准治疗方案，但仍需开展更多的临床研究。

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Advances ofHER-2 in Gastric Cancer treatment

ZHAO Hong，LIXiao-long，CUI Jie，FENG Xie-min，SONGWei

（Department of oncology，Yan an university affiliated hospital，Shannxi，China）

Objective：The signal transduction ofHER-2 is closely associated with gastric cancer development.Some studies showed thatHER-2 on gastric cancerwas over expressed，and ithas become a satisfactorymolecular target for gastric cancer treatment.In the article，chemical and pharmacological characteristics of trastuzumab and evidence for its clinical use in gastric cancer and some new studies are reviewed.

gastric cancer；HER-2；trastuzumab；review literature

R：735.2

A

1672－2639（2012）01－0025－03

2010-11-19；责任编辑 王景鸿］