脂肪细胞因子-内脂素的研究进展

李林娟，李 娜

（延安大学，陕西延安716000）

脂肪细胞因子-内脂素的研究进展

李林娟，李 娜

（延安大学，陕西延安716000）

内脂素是近年新发现的一种脂肪细胞因子，广泛存在于人和小鼠的内脏脂肪组织中。内脂素具有类胰岛素的效应，能降低动物模型的血糖水平、促进内脏脂肪细胞的分化、参与炎性应答、抗细胞凋亡、参与细胞周期及具有烟酰胺磷酸核糖转移酶的活性；内脂素与肥胖、脂代谢异常、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征及心脑血管疾病等的发生有密切的联系。对其机制进一步研究可能为糖尿病和代谢综合征的治疗提供一个新的思路和方法。

内脂素；肥胖；2型糖尿病；动脉粥样硬化；缺血性脑血管病

近年来大量的研究表明，脂肪组织不仅是机体能量储备器官，而且是一个能分泌20多种具有生物活性的细胞因子／炎性因子的内分泌器官，如瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin）、视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein-4，RBP4）、Apelin、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等多种因子；其在肥胖、胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）及Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）发病机制中的作用已倍受关注。内脂素（visfatin）是近年新发现的一种脂肪细胞因子，Fukuhara等［1］研究显示，visfatin具有类胰岛素效应，能降低动物模型的血糖水平、促进内脏脂肪细胞的分化、参与炎性应答、抗细胞凋亡、参与细胞周期及具有烟酰胺磷酸核糖转移酶的活性；visfatin与肥胖、脂代谢异常、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征及心脑血管疾病等的发生有密切的联系。

1 Visfatin的生物学特性

visfatin是2005年Fukuhara等［1］利用差异显示技术发现的一个在人和小鼠的内脏脂肪特异性高表达的mRNA，其cDNA片段编码与前B细胞集落增强因子（pre-B cell colony-en-hancing factor，PBEF）相符合［1］；PBEF作为在人体内脏脂肪中高表达的前B细胞的生长因子，是存在于骨髓、肝、肌肉的一种分泌蛋白。

visfatin基因位于人类第7号染色体q 22.1-q 31.33之间［2］，长37.4 kb，分子质量为52 kD，包含11个外显子与10个内含子；由473个氨基酸组成，含一个疏水的N端、2个N-糖基化位点、6个半胱氨酸及多个潜在的磷酸化位点，在腹部内脏脂肪中特异表达。

2 Visfatin与肥胖

Fukuhara等［1］研究显示visfatin在内脏脂肪组织中高表达，在肥胖发展过程中其血浆浓度升高。研究表明，visfatin可促进三酰甘油在前脂肪细胞的积聚，同时诱导脂肪标志物基因表达，提示visfatin可通过旁分泌作用于内脏脂肪组织，促进脂肪组织的合成、分化和积聚［3］。

研究表明，visfatin mRNA的表达在内脏脂肪组织与皮下脂肪组织二者差异无统计学意义，但内脏脂肪组织中visfatin mRNA表达与体重指数（BMI）呈正相关，而皮下脂肪组织中visfatin mRNA的表达与BMI呈负相关［4］。但也有研究显示，visfatin水平与内脏脂肪数量呈正相关，与皮下脂肪无关。Chen等［5］研究显示，visfatin与腰臀比呈正相关，腰臀比是visfatin独立相关因素。丁焕发等［6］研究证实，visfatin与腰围、臀围、腰臀比呈显著正相关，与HDL-C呈负相关；多元线性逐步回归分析显示，腰围是影响内脏脂肪素水平的独立相关因素。

3 Visfatin与Ⅱ型糖尿病（T2DM）

研究表明，visfatin具有类胰岛素活性，通过与胰岛素受体结合激活胰岛素信号通路从而降低血糖［4］。visfatin可诱导脂肪和肌肉组织中的葡萄糖摄取，抑制肝脏组织中葡萄糖生成，提示visfatin可能在防止胰岛素抵抗的发生中起重要作用。

研究证实，T2DM患者血浆及内脏脂肪组织中visfatin含量明显升高［7］。Chen等［5］在中国台湾人群中的研究发现，visfatin水平与空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数呈正相关，多元回归分析显示visfatin是2型糖尿病的独立相关因素。另有研究显示，糖化血红蛋白、口服葡萄糖耐量试验2 h血糖、空腹胰岛素等是影响血浆visfatin水平的独立相关因素［8］。空腹血浆visfatin与BMI、空腹血浆胰岛素显著正相关，而与糖化血红蛋白及口服葡萄糖耐量试验2 h血糖呈负相关。在生理条件下，空腹血浆visfatin含量较低，仅为胰岛素的3%～10%，且不受空腹及进食影响，生理状态下visfatin对血糖的调节作用较胰岛素弱，与胰岛素相比，其致低血糖的危险性也较低［9］。Dogru等［10］研究显示，新诊断未治疗的糖尿病患者的血浆visfatin浓度较糖耐量异常或体重相似的正常人群高，而糖耐量减低者与正常人群无明显差异，提示visfatin是Ⅱ型糖尿病的发病机制之一，且并不作用于该病早期。但其具体作用机制有待于我们进一步研究。

4 Visfatin与高血压

Dogru等［11］研究发现，新诊断的年轻高压患者与对照组相比，血浆visfatin水平无明显差异，且血浆visfatin水平与血压、胰岛素敏感度和炎症指标均无关，提示visfatin失调可能并非高血压发生的原因。梁伟［12］研究显示，血浆visfatin水平与舒张压正相关，将肥胖组按是否同时患有高血压分为两组，高血压组的血浆visfatin水平高于血压正常组，差异有显著性（P＜0.05）。提示visfatin可能与肥胖相关性高血压的发生有关，但具体作用机制不明。

5 Visfatin与动脉粥样硬化

血管内皮功能障碍是参与动脉粥样硬化形成过程中的一个早期事件［13］。研究发现，血浆visfatin水平与糖尿病及慢性肾衰竭患者血管内皮依赖性舒张功能成显著负相关［14，15］。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增生、变性等病理改变是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的重要机制之一。VanderVee等［16］研究表明，visfatin可通过依赖NAD途径促进血管平滑肌细胞成熟，有利于病变动脉的重构及缺血组织的新生血管形成和肿瘤组织的血管化。急性心肌梗死患者破裂斑块局部表现为显著的visfatin免疫染色［17］，提示不稳定血管损伤时visfatin的表达增加。基质金属蛋白酶（matrix metall oproteinases，MMPs）是参与动脉粥样硬化斑块发生、发展及破裂过程的关键酶，其可降解细胞外基质，导致斑块破裂。visfatin对人单核-巨噬细胞分泌MMP-9的活性有明显增强的作用［17］，visfatin能诱导人脐静脉内皮细胞分泌MMP-2和MMP-9［18］。因此，visfatin可能在动脉粥样硬化和降低斑块稳定性方面起着重要的作用。

6 Visfatin与缺血性脑血管病

齐艳等［19］研究显示，急性脑梗死组患者血清visfatin水平高于对照组，差异有显著性（P＜0.05）。且急性脑梗死组血清visfatin水平女性高于男性，差异有显著性（P＜0.05）。按NIHSS评分将急性脑梗死患者分为两组：A组（＜8分），共40例；B组（＞8分），共20例。B组血清visfatin水平高于A组，差异有显著性（P＜0.01），提示血清visfatin水平随病变程度的加重而增高。

综上所述，visfatin是一种新发现的脂肪细胞因子，具有类胰岛素的效应，能降低动物模型的血糖水平、促进内脏脂肪细胞分化的作用、参与炎性应答、抗细胞凋亡、参与细胞周期及具有烟酰胺磷酸核糖转移酶的活性；visfatin与肥胖、脂代谢异常、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征及心脑血管疾病等的发生、发展有密切的联系。但目前其确切的生理和病理生理作用机制不明。visfatin在血脂代谢的过程中起重要作用，但其具体作用机制仍需进一步的研究探讨。visfatin的发现为研究2型糖尿病、代谢综合征和肥胖的发病机制增加了新内容，可能为糖尿病和代谢综合征的治疗提供一个新的思路和方法。vvisfatin是否与动脉粥样硬化及急性脑梗死的发生、发展相关，及其作用机制都有待于进一步的研究与探讨。

［1］Fukuhara A，Mamuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin：a protein secreted by visceral fat thatmimics the effects of insulin Science，2005，307（5708）：426-430.

［2］Jia SH，Li Y，Parodo J，et a1.Pre-B cell colony-enhancing factor inhibits neutro-phil apoptosis in experimental inflammation and clinical espsis［J］.JClin Invest，2004，113（9）1318-1327.

［3］Sethi JK，Vidal-Puig A.Visfatin：the missing link between intra-ab-dominal obesity and diabetes［J］？Trends Mol Med.2005.11（8）：344-347.

［4］Varma V.Yao-Borengasser A，Rasouli N，et a1.Human visfatin expression：relationship to insulin sensitivity，intramyocellular lipids，and inflammation［J］.J Clin Endoerinal Metab，2007，92（12）：666-672.

［5］Chen MP，Chang FM，Chang DM，et a1.Elevated plasma level of visfatin／pre-βcell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.JClin Endoerinol Metab，2006，91（1）：28-30.

［6］丁焕发，荣海钦，季虹，等.2型糖尿病患者血清内脏脂肪素水平及其影响因素［J］.中国糖尿病杂志，2009，17（4）252-254.

［7］Bemdt J，KlotingN，Kralisch S，etal.Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans［J］.Diabetes，2005，54（10）：2911-2916.

［8］Li L，Yang G，Li Q，et al.Changes and relation of circulating visfatin，apelin，and resistin levels in normal，impaired glucose tolerance，and type 2 diabetic subjects［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetas，2006，114（10）：544-588.

［9］宋婧，黄亚绢.Visfatin与糖尿病及肥胖关系的研究进展［J］.国际内分泌代谢杂志，2008，28（21）：29-31.

［10］Dogru T，Sonmez A，Tasci I，et al.Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated typle 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance［J］.Diabetes Res Clin Pract，2006，76（1）：24-29.

［11］Dogru T，S0nmez A，Tasci I.et al.Plasma visfatin Levels in youngmale patientswith uncomplicated and newly diagnosed hypertension［J］.JHum Hypertens，2007，2l（2）：173-175.

［12］梁伟.肥胖人群血浆内脂素水平变化与血压的关系［J］.广东医学2010，（31）21：3064-3066.

［13］王义成，袁桂莉，赵九安.冠心病患者颈动脉粥样硬化与血管内皮舒张功能的临床研究［J］.河北北方学院学报（医学版），2007，24（1）：9-11.

［14］Takebayashi K，Suetsugu M，Wakabayashi S，et a1.Assoeiation between plasma visfa-tin and vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Metabolism，2007，56（4）：451-458.

［15］Malyszko J，Malyszko JS，Pawlak K，eta1.Visfatin and apelin，new adipocyto-kines.and their relation to endothelial function in patients with chronic renal failure［J］.Adv Med Sci，2008，53（1）：32-36.

［16］van der Veer E，Nong Z，O＇Neil C，et a1.Pre-B-cell colonyenhancing factor regulates NAD+-dependent protein deacatylase activity and promotes vascular smooth muscle cell maturation［J］.Circ Res，2005，97（1）：25-34.

［17］Dahl TB，Yndestad A，Skjelland M，et a1.Increased expression of visfatin in macrop-hages of human unstable carotid and coronary athero-sclerosis possible role in inflammation and plaque destabilization［J］.Circulation，2007，115（8）：972-980.

［18］Adya R，Tan BK.Chen J，et a1.Nuclear factor-kappaB induction by visfatin in human vascular endothelial cells：Its role in MMP-2／9 production and activation［J］.Diab-etes Care，2008，3l（4）：758-760.

［19］齐艳，李东艳.急性脑梗死患者血清内脂素水平及其相关性［J］.兰州大学学报（医学版），2010（36）3：54-57.

The research progress of adipocyte cytokine-visfatin

LILin-juan，LINa

（Yan'an University，Yan'an 716000 China）

ObjectiveVisfatin is a a fat cell factor by discovering in recent thatwidely present in human and mouse visceral adipose tissue.Visfatin has insulin-like effects，can reduce blood glucose levels in animalmodels，to promote the use of visceral fat cell differentiation，participate in the inflammatory response，anti-apoptosis，cell cycle and has a nicotinamide phosphorib-osyl transferase activity；in visfatin with obesity，abnormal lipid metabolism，diabetes，insulin resistance，metabolic syndrome and cardiovascular disease incidence are closely linked.Further study of its mechanism may be the treatment of diabetes and metabolic syndrome provides a new way of thinking and methods.

Visfatin；Obesity；Type 2 diabetes；Atherosclerosis；Ischemic cerebrovascular disease

R587.1

A

1672－2639（2012）01－0007－03

2011-12-06；责任编辑 赵菊梅］