有机化学中的亲核取代反应

孙金鱼，赵三虎，赵明根

（忻州师范学院 化学系，山西 忻州 034000）

有机化学中的亲核取代反应

孙金鱼，赵三虎，赵明根*

（忻州师范学院 化学系，山西 忻州 034000）

亲核取代反应是有机化学中的一类非常重要的反应，可分为四种类型：①饱和碳原子上的亲核取代反应（SN1和SN2）；②不饱和碳原子（主要是芳环）上的亲核取代反应；③经苯炔中间体的亲核取代反应；④底物为羧酸衍生物（酰卤、酸酐、酯、酰胺）的亲核取代反应.这些亲核取代反应在有机合成上有着极其广泛的应用，但因反应机理的差异性较大，学生学习并掌握起来困难较大.文章拟将上述四种类型的亲核取代反应进行系统分析和比较，找出反应的规律性，以期帮助学生学习之需要.

有机化学；亲核取代反应；机理

在有机化学中，亲核取代反应是一种特别重要的反应，按照其反应机理可以归纳为四种类型.即①饱和碳原子上的亲核取代（SN1和SN2）；②不饱和碳原子（主要是芳环）上的亲核取代；③经苯炔中间体的亲核取代；④底物为羧酸衍生物（酰卤、酸酐、酯、酰胺）的亲核取代.这些反应本质上都是亲核取代，但由于反应机理的差异性较大，学生学习并掌握起来困难较大.只有从反应机理上彻底认识并掌握各类亲核取代反应，才是解决问题的根本方法.

1 饱和碳原子上的亲核取代反应

1.1 一般的饱和碳原子上的亲核取代反应

这类反应主要涉及卤代烷烃（RX）、醇（ROH）以及饱和碳原子上连有羟基、卤原子等的其他类型的有机物.从反应机理讲，分为SN1和SN2两种极限历程.SN1为单分子亲核取代历程，中间体为碳正离子，整个反应分两步完成，立体化学为外消旋化.SN2为双分子亲核取代历程，经过渡态一步完成，立体化学为瓦尔登（Walden）翻转，即构型翻转.简要表示其通式[1]如下：

①SN1的反应通式为：

②SN2的反应通式为：

在SN1中，反应的快慢取决于离去基团的性质.离去基团的亲核性弱，则易于离去；反之，则不易离去.离去基团的碱性、中心原子的半径大小等影响着它亲核性的强弱.一般来说，碱性弱则亲核性弱，易于离去；中心原子的半径大则变形性大（强），也易于离去.

在SN2中，反应的快慢与底物结构、离去基团、亲核试剂的性质有关，有时还与溶剂的极性有关.底物结构简单、试剂的亲核性强，离去基团的碱性弱（即易于离去），都有利于反应的快速进行；反之，反应则不易进行.对于亲核试剂，碱性强则亲核性强；中心原子的半径大则变形性大，亲核性也强.对于离去基团，则与SN1相同.对于那些碱性特别强的离去基团如羟基（-OH）、氨基（-NH2）等，须在酸催化下才能顺利离去，以实现取代.

醇分子间脱水成醚的反应属于亲核取代，反应一般按SN2历程进行.例如[2]：

Williamson合成法制醚的反应也属于亲核取代，反应一般按SN2历程进行.反应通式为：

RX+NaOR′（或NaOAr）→ROR′（或ROAr）

因醇钠或酚钠碱性较强而容易引起脱卤化氢的消除反应，反应中所用卤代烃一般要求是一级卤代烃.

醚键断裂的反应是重要的亲核取代反应，特别是环氧乙烷衍生物的开环反应更为重要.醚键断裂反应的通式为：

反应中氢卤酸的活性顺序为：HI＞HBr＞HCl.一般用HI进行反应，偶尔用HBr进行反应，几乎不用HCl，因其反应活性差.

对于脂肪族混合醚，醚键优先在较小烃基一边断裂（SN2机理）[2].

对于含有叔烃基的脂肪族混合醚，醚键优先在叔烃基一边断裂，因这种断裂可生成稳定的叔碳正离子（SN1机理）[3].

对于芳基烷基混合醚与HX反应，醚键总是在脂肪族烃基一边断裂，这是因为芳基碳氧键结合得很牢固（p-π共轭）.显然，二芳基醚在HI作用下也不会发生断裂反应.

环氧乙烷衍生物的开环反应是一种特殊的亲核取代反应.环氧乙烷衍生物因其具有三元环而能与许多含有活泼氢化合物(如水、醇、胺、酚、氢卤酸等)发生反应，可用酸或碱作催化剂.不对称环氧乙烷衍生物的开环反应有一个方向问题.在碱性条件下开环，亲核试剂优先进攻空间位阻较小的环碳原子（SN2机理）.而在酸性条件下开环，亲核试剂优先进攻取代程度高的环碳原子（带有SN1机理性质）[4]：

从立体化学上讲，酸性开环和碱性开环反应都属于SN2类型的反应[2]，如下列两个例子：

1.2 特殊的饱和碳原子上的亲核取代反应

1.2.1 邻近基团参与的亲核取代反应

邻近基团参与的亲核取代反应简称邻基参与.当能够提供电子的基团处于底物中心碳原子的邻近位置时，它们通过某种环状中间体先于亲核试剂参与亲核取代反应，其结果不仅加快了反应速率，而且使产物保持原构型（但有时也会得到重排产物）.其反应分两步进行，先发生分子内亲核取代形成环状结构（此时构型已发生翻转），然后亲核试剂沿着离去基团离去路径反方向进攻，发生取代（此时构型再次发生翻转），两次构型翻转（SN2）等于构型不变，即构型保持.反应通式[2]如下：

常见的邻近基团有：COO-、O-、S-、OH、OR、NH2、NR2-、SR、Cl、Br、I、以及苯基、烯基等.列举三例如下：

例1 （S）-α-溴代丙酸盐的水解反应

例2 β-苯基溴代烷的水解反应

例3 β-碘代醇的溴化反应1.2.2烯胺为亲核试剂的亲核取代反应

烯胺与活泼卤代烃可进行亲核取代反应.五元环酮或六元环酮形成烯胺后可与活泼卤代烃进行亲核取代，在羰基α-位引入烷基（烃基），生成取代环酮.其反应通式[2]如下：

R′X=CH2=CHCH2Cl，BrCH2COOC2H5，RCOCl，CH3I，BrCH2COR等

1.2.3 丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯中活泼亚甲基为亲核试剂的亲核取代反应

丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯作为特殊的试剂在有机合成上非常有用，可合成众多有机化合物.它们的反应是在强碱作用下形成碳负离子，并作为亲核试剂进行亲核取代反应，从而引入各种不同的基团，再经酮式或酸式分解，可得到不同结构的酮、酸或二酸等.应该特别指出的是，如果引入两个相同的烃基，丙二酸二乙酯可一次完成，而乙酰乙酸乙酯由于无法形成双钠盐，必须分步进行才能完成.

1.2.3.1 丙二酸二乙酯在有机合成上具体应用

反应通式：

其中R1X或R2X=

使用二卤代烃还可合成环状产物：

1.2.3.2 乙酰乙酸乙酯在有机合成上具体应用

反应通式：

2 芳环碳原子上的亲核取代反应

2.1 苯环上的亲核取代反应

当芳环上连有强拉电子基时可使环上的电子云密度降低，不利于发生亲电取代反应，有利于发生亲核取代反应.亲核试剂首先同芳环加成，然后离去基团离去，重新恢复环的芳香性，反应机理为加成-消除历程[1]：

当环上连有拉电子基，尤其是在邻、对位有拉电子基时，会使反应速率加快.因邻对位拉电子基通过共轭效应，使连有离去基团的碳原子上的电子云密度降低，有利于亲核试剂进攻，也有利于碳负离子中间体的稳定.

当卤原子的邻对位有拉电子基团存在时，可以发生水解、醇解、氰解、氯解等亲核取代反应.例如[2]：

应该指出：①乙酰乙酸乙酯亚甲基上的取代产物可以分别在稀碱或浓碱的作用下发生酮式分解或酸式分解.由于在浓碱的作用下酸式分解时往往伴随有酮式分解，因此，合成羧酸最好使用丙二酸二乙酯.②由于乙酰乙酸乙酯不像丙二酸二乙酯那样能形成双钠盐，因此不能合成三四元环.③如果反应底物为卤代烃、α-卤代酮、α-卤代酸酯等，则机理一般为SN2；如果反应底物为酰卤，则机理为加成-消除历程.

反应活性顺序与脂肪族卤代烃的亲核取代反应活性顺序正好相反，原因在于反应机理为加成-消除机理，与饱和碳原子上的亲核取代反应机理不同.一个典型的例子是氯苯水解时随着环上硝基数目的增多，取代反应越来越易[3，5]：

拉电子基主要活化其邻、对位，对间位的活化作用很弱.例如：

在制备脂基芳基混合醚（Williamson合成法）时，一般选择酚钠和脂肪族卤代烃进行反应.但在芳环上邻、对位连有拉电子基的卤代芳烃，可以和醇钠作用，生成脂基芳基混合醚.例如：

2.2 吡啶环上的亲核取代反应

吡啶具有芳香性，属于含氮芳杂环化合物.由于环上氮原子的拉电子作用，在2-位或4-位上容易发生亲核取代反应.例如齐齐巴宾（Chicibabin A E）反应：

反应机理：

当吡啶的2-位或4-位上有易离去基团（如Cl、Br、NO2等）时能与亲核试剂发生亲核取代反应.例如：

反应机理为加成-消除历程：

2.3 经苯炔中间体的亲核取代反应

苯炔（benzyne）是许多芳族亲核取代反应中的中间体.例如，用强碱（如KNH2）处理不活泼芳卤，在生成正常取代产物的同时，也会得到变位（cine）取代的异构产物.

这些反应的机理均为消除-加成历程.一般是未被活化的芳基卤代物在强碱作用下发生消除反应生成苯炔中间体，而后亲核试剂再对苯炔进行加成反应得到产物：当生成的苯炔不对称时，就产生苯炔的生成方向及加成方向问题.以芳卤的氨解反应为例讨论如下.

2.3.1 苯炔的生成方向取决于取代基Z的诱导效应

上述反应可能生成的苯炔中间体为：

式（3）中生成两种苯炔中间体.到底哪一种占优势，取决于碳负离子的稳定性，而碳负离子的稳定性又与取代基的诱导效应有关.

当Z为拉电子基时，（1）比（2）要稳定，因为前者负电荷更靠近拉电子基Z，相应的主要生成苯炔（1′）.当Z为推电子基时，（2）比（1）要稳定，主要生成苯炔（2′）.

2.3.2 苯炔的加成方向也取决于取代基Z的诱导效应

3 底物为羧酸衍生物的亲核取代反应

羧酸衍生物（酰卤、酸酐、酯、酰胺）的结构特点是：分子中都有酰基，而且酰基都直接与带有未共用电子对的原子或基团相连，既存在诱导效应，又存在p-π共轭效应.这类化合物发生亲核取代反应的一般通式为：

羧酸衍生物的水解、醇解、氨解均属于这类亲核取代，反应活性次序为：酰氯＞酸酐＞酯＞酰胺.

此外，酯缩合反应也属于羧酸衍生物的亲核取代反应，其机理加成-消除历程，并且非常重要.如Claisen酯缩合反应和Dieckmann缩合反应.

Claisen酯缩合反应[2]：

例1 完成反应（中南大学2007年硕士研究生招生试题）

例2 完成反应（上海师大2007年硕士研究生招生试题）

例3 完成反应（江苏大学2009年硕士研究生招生试题）

Dieckmann缩合反应[2]：

反应机理为：

例4 完成反应（四川大学2008年、天津大学2007年硕士研究生招生试题）

[1]高鸿宾.有机化学[M].北京:高等教育出版社,2005:243,252.

[2]王积涛,张宝申,王永梅,等.有机化学[M].2版.天津:南开大学出版社,2003:313,318,332,239,550,507,508.

[3]曾昭琼.有机化学(下册)[M].北京:高等教育出版社,2004:299-300,81.

[4]王永梅,王桂林.有机化学提要·例题和习题[M].天津:天津大学出版社,1999:125.

[5]曾昭琼.有机化学(上册)[M].北京:高等教育出版社,2004:293.

Nucleophilic Substitution Reactions in Organic Chemistry

SUN Jinyu，ZHAO Sanhu，ZHAO Minggen＊
（Department of Chemistry，Xinzhou Teachers University，Xinzhou034000，China）

As a kind of very important organic chemistry reactions,nucleophilic substitution reactions are generally di⁃vided into four types:① nucleophilic substitution reactions on the saturated carbon atoms（SN1 and SN2）;②nucleophilic substitution reactions on the unsaturated carbon atoms（mainly aromatic ring）;③nucleophilic substitution reactions through such intermediate as benzyne,④nucleophilic substitution reactions which substrates are carboxylic derivatives（acyl halides,anhydrides,esters,amides）.These nucleophilic substitution reactions have an extremely wide range of ap⁃plications,but due to the differences of reaction mechanisms,we have found it difficult for students to learn and master these reactions.In this paper,we will analyse and compare the four types of nucleophilic substitution reactions systemati⁃cally and find out their regularities so as to meet the need of students.

Organic chemistry；Nucleophilic substitution reaction；Mechanism

O 621.13

A

1674-4942（2012）01-0109-06

2011-10-15

*通讯作者

毕和平