加味五参四苓汤联合逐饮散配合顺铂胸腔化疗对癌性胸水的影响

杨忠明，丁显平，阳本丽，梅琳，欧祖秀，宋瑞荣，邱燕，彭磊，苏家顺

（1.四川大学生命科学学院生物资源与生态环境教育部重点实验室遗传医学研究所，四川 成都 610064；2.四川省彭州市中医医院肿瘤科，四川 彭州 611930）

胸水常常是癌症晚期并发症之一，这些症状常见于肺癌和乳腺癌，一旦并发癌性胸水，则预示着肿瘤已经扩散，此时癌症发展迅速，甚至可危及生命；因此并发癌性胸水，提示着预后不良，严重影响患者生活质量，所以有效地控制癌性胸腔积液，并尽可能减少药物毒性引起的不良反应，提高患者的生活质量，延长生存期，具有重要的意义。我院肿瘤科从2009年6月至2012年5月采用中药五参四苓散配合顺铂治疗癌性胸腔积液与单用顺铂治疗癌性胸腔积液进行了研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部65例恶性胸腔积液患者被分为实验组35例和对照组30例，所有病例均经病理学或细胞学确诊属癌性胸腔积液，并由B超、胸部X线及胸部CT证实为中量或大量胸腔积液。实验组包括男20例，女15例；年龄48～77岁，平均61.5岁；其中曾接受化疗者12例，未接受化疗者23例；乳腺癌10例，肺癌25例。对照组包括男18例，女12例；年龄46～76岁，平均62.2岁；其中曾接受化疗者10例，未接受化疗者20例；乳腺癌9例，肺癌21例。治疗前所有患者化验血常规、肝功能、肾功能提示正常，并且健康状况KPS评分＞50分。

1.2 治疗方法

全部病例经胸部B超胸水定位后，行常规胸腔穿刺术，抽取胸水500～1000mL；然后实验组以顺铂30mg加入0.9%氯化钠液20mL，注入胸腔；注射结束后予碘氟消毒后外敷无菌纱布，同时中药五参四苓汤加味煎服：生晒参15g，北沙参30g，丹参30g，玄参30g，苦参15g，泽泻30g，茯苓30g，猪苓30g，白术30g，车前子30g，生薏苡仁50g，红豆杉10g，冬凌草30g，半边莲30g，散血胆30g，乌骨藤30g，建曲20g，甘草3g；次日再以真空灭菌的中药逐饮散外敷胸水部位，并以TDP外照射15min；对照组仅用顺铂30mg加0.9%氯化钠液20mL注入胸腔。两组患者均在胸腔注药后予格拉斯琼3 mg静滴以防治顺铂所致消化道反应，并适当补液水化，嘱术后多变化体位，以利药物与胸膜广泛接触。全部病例均以每周2次，连续治疗2周为1疗程，共2个疗程。临床观察内容包括胸腔积液、肿瘤标志物、免疫功能、体力状况KPS评分等，并且注意患者血常规、肝功能、肾功能、心电图以及有无不良反应发生，包括消化道、呼吸道、心血管症状和体温、过敏等在胸腔积液治疗前后的变化。胸腔积液量的增减根据胸X片或B超检查来判定。

1.3 治疗效果评价

（1）癌性胸水控制按 WHO对癌性渗液的疗效评定标准［1］。完全缓解（CR）：积液完全消失，症状消失，经临床影像检查未见胸腔积液，胸膜增厚少于原有胸腔腔积液范围的50%，维持4周以上。部分缓解（PR）：积液减少50%以上，症状改善，或有较明显的胸膜增厚大于原胸腔积液范围的50%，维持4周以上。无效（NC）：积液较前增加或减少不足50%，或治疗后4周内必须再次抽液以改善症状。有效率为CR＋PR。

（2）肿瘤标志物检测：采用多种肿瘤标志物生物芯片检测系统检测癌性胸腔积液敏感的肿瘤标志物作为疗效观察，这些标志物包括CEA、CA125、CA153和NSE；采用电化学发光法检测CYFRA21－1。检测在第一次胸腔注射药物前和最后一次结束后胸腔注射药物后进行。如检测CEA、CA125、CA153、CYFRA21－1和NSE值任1项较第1次检测结果下降＞50%为显效，下降＞0%～50%为有效，≤第1次检测结果为无效。检测指标的正常参考范围分别为：CEA＜5.00ng／ml、CA125＜35ng／ml、CA153＜35ng／ml、CYFRA21－1＜3.3ng／ml、NSE＜13.00ng／ml。

（3）免疫功能检测：检测治疗前后外周血T淋巴细胞亚群：CD＋3、CD＋4、CD＋8含量及CD＋4／CD＋8比值，了解免疫情况，观察患者免疫功能变化。免疫指标正常参考范围分别为CD＋360～80%、CD＋435～55%、CD＋820～30%及CD＋4／CD＋8比值1.4～2。

（4）生活质量评定：评定标准按患者生活功能状态评分（KPS评分）标准（贾英杰.中西医结合肿瘤学［M］.武汉：华中科技出版社，2009：附篇）进行治疗前后评分，增加≥10分为上升，减少≥10分为下降，分数上升的病例视为生活功能状态改善有效，分数无变化或下降的病例视为无效。

（5）不良反应评定：不良反应评定标准按照WHO抗癌药物毒副作用标准评定，分为0～Ⅳ度，治疗过程中出现毒副反应为阳性病例，无毒副反应为阴性病例。

（6）疗效判断标准：依据胸水和体力的改善来计算总有效率，总有效率包括显效与有效的病例。

1.4 统计学处理

采用统计学百分率计算；计数资料使用χ2检验（P＜0.05），计量资料使用t检验。

2 结果

2.1 胸水控制

本组65例癌性胸水患者治疗后，全组胸水控制总有效率76.19%；其中实验组显效率34.29%，有效率51.43%，总有效率85.71%；对照组胸水控制显效率16.67%，有效率46.67%，总有效率63.33%，无效率36.67%。两组经χ2检验（P＜0.05）有统计学差异，提示加味五参四苓汤联合逐饮散配合顺铂化疗治疗癌性胸水的临床疗效更佳（见表1）。本研究对癌性胸水缓解显效时间为14～21d（平均17.3d）。少数患者在观察期间癌性胸水缓解复发，复发患者继续治疗后有的仍能缓解。

表1 两组治疗癌性胸水的疗效比较（×10－2）

2.2 肿瘤标志物检测

联合检测癌性胸腔积液敏感的肿瘤标志物CEA、CA125、CA153、CYFRA21－1和 NSE，检测第1次胸腔注射药物前和最后1次结束后胸腔注射药物 后。 结 果 实 验 组 CEA、CA125、CA153、CYFRA21－1和NSE下降程度和总有效率明显高于对照组，但是两组经χ2检验（P＞0.05），结果无统计学差异。

表2 两组治疗癌性胸水的肿瘤标志物比较（×10－2）

2.3 免疫功能检测

检查外周血T细胞亚群CD＋3、CD＋4、CD＋8含量及CD＋4／CD＋8比值，了解免疫情况，观察患者免疫功能变化。结果：实验组CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值较治疗前明显增高而CD＋8下降（P＜0.05）；治疗后：实验组CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值较对照组明显增高而CD＋8下降（P＜0.05）；以上研究提示加味五参四苓汤联合逐饮散能有效改善癌性胸水患者的免疫功能（见表3）。

2.4 生活质量

本组65例癌性胸水患者，实验组用药前KPS评分平均为58.5分，用药后KPS评分平均82.5分，增加23.7分，显效率22.86%，有效率57.14%，总有效率80.00%；对照组用药前KPS评分平均56.5分，用药后 KPS评分平均72.8分，增加16.3分，显效率13.33%，有效率40.00%，总有效率53.33%；两组经χ2检验（P＜0.05）有统计学差异，提示实验组采用加味五参四苓汤联合逐饮散加顺铂治疗恶性胸腔积液比对照组采取单用顺铂治疗恶性胸腔积液对改善患者体力状况优势更明显（见表3）。

表3 两组治疗癌性胸水的免疫指标比较（±s）

表3 两组治疗癌性胸水的免疫指标比较（±s）

注：实验组治疗后CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值较治疗前明显增高而CD＋8不同程度下降（P＜0.05）；两组治疗后实验组CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值较对照组明显增高而CD＋8不同程度下降（P＜0.05）。

免疫指标 对照组治疗前 治疗后实验组治疗前 治疗后CD＋3（%）55.81±4.25 54.88±4.99 55.61±4.69 57.51±4.05 CD＋4（%）30.97±3.05 29.63±2.81 30.61±3.27 32.36±3.92 CD＋8（%）26.20±3.26 27.11±3.11 25.83±3.69 23.95±2.89 CD＋4／CD＋81.24±0.31 1.11±0.23 1.23±0.26 1.35±0.31

表4 两组治疗癌性胸水的KPS评分比较（×10－2）

2.5 不良反应

实验组不良反应11例，对照组为20例。实验组不良反应包括消化道反应4例，经服氯波必利后改善；呼吸道出现轻微气促反应1例，经吸氧治疗后缓解；出现心电图窦性心动过速1例，经吸氧和静脉滴注门冬氨酸钾镁3mg后缓解；出现Ⅰ0骨髓抑制4例，肾功能轻微异常1例。对照组出现消化道反应6例，经服氯波必利后改善；呼吸道轻微气促反应2例，经吸氧治疗后缓解；出现心电图窦性心动过速2例，经吸氧和静脉滴注门冬氨酸钾镁3mg后缓解；出现Ⅰ～Ⅱ0骨髓抑制8例，经服地榆升白片后改善，2例WBS＜2.5×109经注射粒细胞集粒细胞刺激生长因子后回复正常。全组无过敏和发热情况。

3 讨论

癌症患者一旦出现恶性胸腔积液，多属肿瘤进展期；导致胸腔积液的这些肿瘤主要为肺癌和乳腺癌。胸腔积液形成后，由于液体不断增加，结果会造成肺组织受压迫，进而出现呼吸困难，甚至危及生命。据统计，一旦出现恶性胸腔积液，患者的生活质量将明显下降，其中70%在6个月内死亡，平均生存期为3.3个月［2］；因此恶性胸腔积液的及时控制对改善患者生存质量，减少痛苦，延长生命显得十分重要。顺铂为细胞周期非特异性药物，可杀灭各期肿瘤细胞，对多种肿瘤治疗有效，具有广谱、高效、渗透性强、骨髓抑制轻等特点，局部清除率低，单用有效率40%～60%［3］，其作用机制主要为顺铂可与DNA形成链内、链间交联及DNA蛋白质交联，影响DNA链的合成、复制，有效抑制或杀死胸膜表面的肿瘤细胞，此外在脏、壁胸膜间产生化学炎症，导致胸膜粘连和胸膜腔闭塞［4］。肺癌敏感度和特异性较高的肿瘤标志物主要包括CEA、NSE和CYFRA 2L－1等，文献报告［5］联合检测肺癌合并胸腔积液患者的胸腔积液CEA、NSE和CYFRA 2L－1水平，其敏感性和特异性分别为82%、94%，36%、94%，61%、81%，其中联合检测CEA和NSE诊断肺癌引起癌性胸腔积液的准确性达93.9%。CAl5－3是一种对乳腺癌有高度特异性的糖蛋白抗原，研究结果表明［6］，CAL5－3诊断癌性胸腔积液的特异性为93%～99%。CAL25是一种敏感性好的肿瘤标记物［7］，诊断癌性胸腔积液的敏感性为97.7%，因此本实验选择了上述几个肿瘤标志物进行研究。化疗药物顺铂属细胞毒抗癌药物，对肿瘤细胞具有杀伤同时会损伤人体的元气，影响造血和免疫、消化功能。TDP照射具有消炎、消肿、止痛、减少渗液、促进局部血液循环作用［8，9］。采用中药外敷并配合TDP照射，可使药物在与人体皮肤接触后，在电磁波的作用下，更好地促进药物的透皮吸收，使药物有效成分通过开泄腠理而直达病所，由表及里地发挥其作用，有利于疾病的治疗。逐饮散主要由椒目、槟榔、牵牛子、葶苈子、甘遂、大戟、蟾蜍皮、壁虎、冰片等组成，其中椒目、槟榔、牵牛子、葶苈子、甘遂、大戟为逐饮之剂，尤其牵牛子、甘遂、大戟为峻下之物而毒性大，故诸药相伍而以外用；蟾蜍皮、壁虎为有毒之抗癌祛邪之品，冰片通诸窍、透肌骨、疗诸疮，具有穿透之力，辅助药物直达病所。现代药理研究发现人参含人参皂苷、人参多糖等物质，对肿瘤有一定的抑制作用；其中人参皂甙能将肿瘤细胞阻滞于s期且对肿瘤细胞增殖的影响具有浓度和时间依赖性［10］，人参皂甙Rg3可降低肿瘤组织的微血管密度以及血管内皮生长因子的表达，从而抑制肿瘤的快速增长［11］。对红豆杉的药理研究发现其所含紫杉醇能作用于细胞有丝分裂过程中形成纺锤体的微管蛋白，促进微管聚合，使其停止在G2期和M期，直到死亡［12］；紫杉醇是红豆杉提取物，其作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子受体，促使释放白细胞介素（L）－1、TNF－2、L－6、干扰素（IFN）－1，对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用［13］。此外对苦参的研究发现其所含苦参碱可抑制小鼠S180细胞DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性，降低细胞DNA修复能力，提高化疗药物的细胞毒性；还可阻止细胞膜耐药基因表达产物及细胞中肺耐药蛋白过度表达所引起的化疗药物的加速外排，从而提高细胞内药物浓度，增强细胞毒性作用［14］。其他还包括冬凌草、半边莲、豆瓣绿、乌骨藤等药物具有抗癌作用；其中散血胆是本地区中草药，主要生长于山区岩壁，民间常用于治疗各类无名肿毒，临床发现具有一定的抗肿瘤作用。值得重视的是含多糖类药物除人参外还有茯苓、猪苓以及不含多糖的薏苡仁等可以增强免疫功能，因此加用这些增强免疫功能的中药后，实验组CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值较治疗前明显增高和CD＋8下降（P＜0.05），并且CD＋3、CD＋4和CD＋4／CD＋8比值较对照组明显增高而CD＋8下降（P＜0.05），从而证实了这些中药的免疫增强作用。综上，方中五参四苓汤加生薏苡仁和车前子扶正逐饮，抗癌中药红豆杉、苦参、冬凌草、半边莲、乌骨藤祛除癌毒之邪，建曲顾护脾胃，甘草调和诸药。本研究中西医并重，以顺铂化疗攻邪，中药扶正逐饮、抗癌散结、内外合用，因而取得了较好的疗效。需要指出的是，虽然本实验在研究加味五参四苓汤联合逐饮散配合顺铂化疗治疗癌性胸水的临床疗效中取得了较满意的结果，但是由于研究的病例数还不够多，因此需要进一步通过大量病例来进行临床验证。

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