重组人血管内皮抑制素联合化疗对晚期肿瘤的疗效及安全性回顾性研究

施媛，王玫，王必莲，门琼

（上海市杨浦区市东医院肿瘤内科，上海 200438）

晚期肿瘤患者一般均伴有不同数量和部位的远处转移灶，已经失去外科手术的可能，放化疗成为首选方法。大量研究表明［1，2］，肿瘤生长具有明确的血管依赖性。肿瘤血管生成抑制剂能阻止新生血管的增殖，进而抑制肿瘤的生长和转移，具有良好的特异性和针对性。恩度是我国学者自主研发的抗血管生成类药物，对肿瘤血管的生成具有广谱的抑制作用，临床已经证明恩度对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）具有确切的疗效［3，4］。为了验证肺外晚期实体肿瘤患者是否能从恩度联合化疗中获益，本研究回顾性分析了在本科使用恩度联合常规化疗与单用常规化疗患者的临床资料，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

对2007年11月－2010年10月本科收治的晚期肿瘤患者进行筛选。癌种为乳腺癌、肠癌、胃癌；接受恩度联合化疗4个周期；化疗方案为标准方案（乳腺癌：CMF，肠癌：FOLFOX，胃癌：DCF），最终共入组60例。其中联合恩度组（EC组）26例，常规方案组（C组）34例。所有患者均经病理组织学或细胞学检查确诊；既往未接受过其他治疗；肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期≥3个月。两组病例的临床特征无明显差异，具有可比性（P＞0.05），见表1。

1.2 方法

提取该60例患者的实验室检查、治疗周期、治疗方案、疗效评价、影像学、跟踪随访资料，比较两组患者之间的用药不良反应、疗效评价、生活质量变化、生存时间的差异。以完全缓解（CR）＋部分缓解（PR）计算客观有效率（RR），以 CR＋PR＋稳定（SD）计算临床获益率（CBR）。

表1 60例患者的临床特征（例）

1.3 统计学处理

应用SPSS 16.0软件进行数据分析，组间率的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan－Meier生存曲线，Log－rank法进行生存率的比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期客观疗效

两组RR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），EC组CBR显著高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组近期客观疗效比较（n）

2.2 两组生活质量评价

EC组26例中，生活质量提高9例，稳定15例，下降2例；C组34例中，生活质量提高3例，稳定23例，下降8例，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组安全性评价

两组患者多数为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，包括白细胞下降、血红蛋白减少、血小板下降、疲乏、恶心、呕吐等，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（Fisher精确概率法，P＝1）。

2.4 生存分析

根据随访资料，绘制晚期肿瘤患者18个月的生存曲线，从生存曲线来看，两组生存曲线至6个月开始分开，遗憾的是2条曲线最终闭合，可能与恩度没有维持使用有关，两组生存率比较无统计学差异（P＞0.05），结果见图1。

图1 EC group和C group kaplan－Meier生存曲线

3 讨论

乳腺癌、肠癌、胃癌均属于实体瘤范畴，其生长、转移均高度依赖血管的新生。传统的化学药物以肿瘤细胞为靶点，按照G1期的药代动力学杀灭肿瘤细胞消减肿瘤负荷。但是由于肿瘤细胞的易突变性，导致肿瘤细胞对药物的敏感性有一定程度的下降，所以单纯放化疗疗效有限。

上世纪末，美国学者Folkman教授提出“肿瘤生长依赖新生血管形成”这一新学术观点以来，通过抑制肿瘤新生血管达到控制肿瘤生长成为肿瘤治疗的崭新理论基础和方向。临床研究发现［5，6］，有效阻断肿瘤血管的生成，能够协同化疗药物，更好地杀灭肿瘤细胞；血管生成与抑制因子之间的动态平衡调控着血管的生成，阻断其中任何一步，都将阻止肿瘤血管生成。体内外研究证实［4，6］，恩度能够有效抑制新生血管的生成，其联合NP、TP方案，可提高NSCLC患者的客观有效率和临床获益率，延长无进展生存期，同时未明显增加化疗的不良反应。国内学者近2年也陆续报道恩度联合化疗治疗多种肺外晚期肿瘤［7，8］。

单纯的肿瘤生物学指标已经不能全面反映疗效及晚期肿瘤患者的生活状况，而患者的生存质量日益受到重视，并成为临床上重要的观察指标。本研究中，恩度联合化疗组以稳定患者居多，因此两组患者的客观缓解率差异无统计学意义，但是从临床获益率来看，两组之间有显著差异，这一现象可能与恩度作用于血管靶点而不直接作用于肿瘤细胞群有关［9］。因而如果单从肿瘤直径的改变来看，恩度对晚期肿瘤的缓解有限，但是从临床获益率及生活质量的改善来看，恩度联合化疗组与单用化疗组相比较，恩度联合组显著提高生活质量和临床获益率，且没有明显增加化疗的不良反应，这可能与抗肿瘤血管生成的药物能够使肿瘤的紊乱血管正常化有关［10－11］。正常化的肿瘤血管，提高了肿瘤组织对化疗药物的敏感性。从生存曲线来看，两组并无统计学差异，但恩度联合化疗组在接受4个周期治疗后，出现短暂的分离趋势，虽然最终两条曲线合并。目前对于抗肿瘤血管生成类药物都提倡维持治疗，如贝伐珠单抗的临床试验［12］。本次研究一线治疗结束后，并未使用恩度维持治疗，这也许是两组生存曲线在出现分离趋势后，最终闭合的原因之一，与韩宝惠等［13］的研究推测相符合。

综上所述，恩度联合化疗可以改善和稳定晚期乳腺癌、结直肠癌及胃癌患者的生活质量和临床获益率，对总生存率的提升具有一定的趋势，且没有增加化疗的不良反应，值得临床推广使用和进一步深入研究。

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