拉米夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定和阿德福韦酯序贯治疗耐药40例

杨庆文

（吉林省松原市中心医院消化科，松原138001）

近年来核苷类抗病毒药物的出现极大地提高了慢性乙型肝炎抗病毒治疗水平，目前我国临床上应用的核苷类药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦，它们共同的作用靶点为乙肝病毒 （HBV）多聚酶。核苷类药物持续抑制血清HBV－DNA到很低或检测不到水平，可以预防疾病进展，防止肝硬化和肝细胞癌的发生。

核苷类药物最大的问题是停药后病毒反弹率高，需要长期治疗，大多数患者其疗程不固定。但随着治疗时间的延长，发生耐药的风险随之增加，耐药将导致病毒水平上升和疾病进展或恶化。因此，核苷类耐药问题是慢性乙肝抗病毒治疗的主要问题。在核苷类药物中，目前拉米夫定和阿德福韦酯的临床应用最为广泛。由于拉米夫定的低耐药基因屏障，其5年累积耐药率高达60%以上。既往的研究显示，拉米夫定耐药患者可以选择阿德福韦酯单药或联合拉米夫定治疗［1－2］。序贯单药抗病毒治疗有筛选多药耐药株的可能，拉米夫定耐药后阿德福韦酯单药治疗较初始阿德福韦酯的耐药率显著增加［3－5］。

研究显示，多重耐药突变多数情况下发生在同一病毒基因组，从理论上讲将给联合抗病毒治疗带来困难，但目前还缺乏临床研究资料。因此，本研究比较拉米夫定和阿德福韦酯单药序贯治疗发生两者耐药患者对两药联合和恩替卡韦治疗的病毒学、血清学和生化应答的差异，为临床抗病毒治疗提供新的资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月至2012年6月间我院71例HBeAg阳性患者序贯接受拉米夫定和阿德福韦酯单药治疗并产生耐药，慢性乙型肝炎诊断符合2000年9月 （西安）第十次全国病毒性肝炎与肝病学术会议修订的 《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准，其中男51例，女20例，年龄21～55岁，均排除其它毒性肝炎和肝病，无肝功能失代偿。

1.2 研究方法 71例患者随机分为2组，拉米夫定（100mg）加阿德福韦酯 （10mg）组 （LAM＋ADV）40例，恩替卡韦 （1.0mg）组 （ETV）31例，上述药物治疗每日1次给药，疗程至少12个月。所有患者2～3月进行门诊随访，复查肝功能、HBV－DNA等。血清HBVDNA检查应用商业化实时定量PCR（罗氏公司），最低检测下限为5.0×102copies／ml，乙肝标志物检测采用ELISA试剂盒 （上海科华实业有限公司），本院检验科全自动生化分析仪进行血清化检测，基因耐药检测应用商业化基因芯片方法。

1.3 统计学方法 对所得实验数据采用SPSS13.0统计软件进行分析，组间均数之间的比较采用t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征 LAM＋ADV组 （n＝40）和ETV组 （n＝31）的基线特征见表1。两组患者年龄、性别、血清生化指标和病毒水平基本相似，差异无显著性 （P＞0.05）。LAM＋ADV组和ETV组HBV－DNA水平分别为 （6.78±0.97）和 （6.95±1.02）log10copies／ml。2组患者拉米夫定和阿德福韦酯耐药基因突变率相似，见表2。

表1 拉米夫定和阿德福韦酯耐药患者基线特征

表1 拉米夫定和阿德福韦酯耐药患者基线特征

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2.2 HBV－DNA水平变化 治疗6个月和12个月HBVDNA水平变化见表3，LAM＋ADV组HBV－DNA水平下降明显低于ETV组。

表2 拉米夫定和阿德福韦酯耐药患者基因耐药特征 ［n（%）］

表3 LAM＋ADV组和ETV组治疗6和12个月HBV－DNA水平变化 （±S，log10copies／ml）

表3 LAM＋ADV组和ETV组治疗6和12个月HBV－DNA水平变化 （±S，log10copies／ml）

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2.3 病毒学、生化学应答和HBeAg血清转换 与HBVDNA水平下降一致，治疗12月后ETV组病毒完全应答（HBV－DNA水平低于5.0×102copies／ml）率、不完全应答（HBV－DNA水平5.0×102～1.0×104copies／ml）率和不应答（HBV－DNA水平下降低于2log10 copies／ml）率显著高于LAM＋ADV组，见表4。但ALT水平变化和复常率均无明显变化。同时，HBeAg消失和HBeAg血清转换率均无明显变化，见表4。

表4 LAM＋ADV组和ETV组治疗12个月病毒、生化和血清学应答 ［n，%］

3 讨论

目前核苷类抗病毒药物不能彻底清除HBV，需要长期治疗才能避免病毒反跳和肝脏组织学进展。核苷类药物的长期应用不可避免出现病毒耐药，使治疗失败和疾病进展［6］。病毒耐药株一旦筛选出来，在停药之前就持续存在［7］。一种核苷类药物耐药突变株在另一种核苷类药物的选择压力下，有可能在原来耐药突变准种基础上筛选出新的突变，最终导致多重耐药。例如，慢性乙肝患者拉米夫定治疗耐药后使用阿德福韦酯单药治疗可出现对这两种药物都耐药的多重耐药株。

研究显示，拉米夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的病毒学突破和基因耐药的发生率显著低于阿德福韦酯单药治疗，从而减少阿德福韦酯单药治疗发生多重耐药的风险［8－9］。然而，目前关于联合治疗是否优于其它单药治疗效果的资料有限。中药治疗拉米夫定耐药也有相关报道，如周孝清［10］观察20例应用拉米夫定后发生耐药 HBV－DNA阳转，并伴随肝功能异常患者，其中部分检测YMDD变异，联合苦参素、至灵胶囊治疗，发挥抗病毒和免疫调节的综合作用，取得了一定效果。HBV－DNA阴转率可达33.33%；HBeAg阴转率为16.67%；ALT复常率可达91.67%。可见，寻求多途径治疗核苷类抗病毒药物耐药，临床上需更多相关研究。

本研究结果显示，拉米夫定和阿德福韦酯序贯耐药患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗的效果很差，其病毒学不应答率高达80.0%，显著高于恩替卡韦1.0mg组的35.5%。同时，治疗6个月和12个月，ETV组HBV－DNA水平显著低于LAM＋ADV组。尽管如此，恩替卡韦1.0mg组与拉米夫定联合阿德福韦酯组的ALT复常率和血清HBeAg转换率无明显差异。因此，并不推荐恩替卡韦1.0mg治疗拉米夫定和阿德福韦酯序贯耐药。

综上所述，拉米夫定耐药序贯阿德福韦酯治疗产生的多药耐药患者的治疗较为困难，虽然ETV1.0mg治疗拉米夫定和阿德福韦酯序贯耐药患者的HBVDNA抑制水平优于LAM联合ADV，但ALT复常率和血清HBeAg转换率无明显差异，再次强调避免单药序贯治疗，防止多重耐药发生十分重要。

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［5］Yeon JE，Yoo W，Hong SP，et al.Resistance to adefovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil［J］.Gut，2006，55：1488–1495.

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［7］Yim HJ，Hussain M，Liu Y，et al.Evolution of multi－drug resistant hepatitis B virus during sequential therapy［J］.Hepatology，2006，44：703–712.

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［10］周孝清.苦参素及至灵胶囊联合治疗拉米夫定耐药慢性乙肝［J］.中国热带医学，2010，10（3）：360－361.