利福喷丁与利福平治疗肺结核的Meta分析

赵冠人，李国栋，冯端浩（解放军309医院药剂科，北京 100091）

据世界卫生组织（WHO）2006年12月的年报报道，全球每10万人中就有139人患结核病[1]。寻找一种有效的方法，能够提高患者的依从性、减少治疗失败率、缩短患者疗程、降低结核病的复发率以及减少耐药菌的产生，是结核病治疗的关键问题。利福平抗菌活性强，是抗结核的一线用药，而利福喷丁是一种新型的半合成利福霉素类抗生素，除了利福平的特点外，还具有用药频次少（一周一次或两周一次）的特点，是近年来抗结核新药中最有前途的药物之一[2]。本文采用Meta分析的方法，对已发表的利福喷丁治疗结核病随机对照临床试验进行系统评价，旨在为临床治疗结核病提供参考。

1 方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 已公开发表的比较利福喷丁与利福平治疗肺结核疗效的随机对照临床研究文献。

1.1.2 干预措施 治疗组方案中含利福喷丁，对照组治疗方案中含利福平。

1.1.3 结局指标 痰菌转阴率、病灶吸收、空洞闭合。

1.1.4 排除标准 研究过程不是随机对照的临床试验；原始文献采用的临床疗效指标不完全或不规范；报告信息太少以至无法利用的研究；重复报道，无原始数据或无法查到原始数据。

1.1.5 语种 中文、英文。

1.2 文献检索策略

以外文全文生物医学期刊、中国医院数字图书馆（CNKI）、中国生物医学文献数据库、PubMed、国外生物医学文献数据库、中华医学会万方数据库、外文生物医学期刊全文服务系统、中文生物医学期刊文献数据库等为文献检索数据库。

以全文、主题词和题名中含“肺结核（pulmonary tuberculosis）”进行一次检索，再根据纳入的文献进行二次扩展检索，关键词中含“利福喷丁（rifapentine）”、“利福喷汀（rifapentine）”、“利福平（rifampicin）”。

1.3 文献的质量评估

根据国家食品药品监督管理局药品评价中心最新发布的《药品文献评价指导原则》中的所有纳入文献按照证据金字塔分级标准[3-4]均属Ⅱ级证据，为高质量文献，可以纳入Meta分析研究。

1.4 统计分析

按照Meta分析的要求整理数据，建立数据库，并核对数据，应用Cochrane协作网提供的Rev Man软件进行分析。计数资料用优势比（OR）表示，并计算其95%可信区间。试验间异质性检验采用 χ2检验。P ＞ 0.05为研究间无统计学异质性。若无异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若有异质性，采用亚组分析、敏感性分析等方法检测可能产生临床异质性和统计学异质性的原因，若排除以上因素干扰后结果仍存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图示分析所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

最初检索到56篇文献，通过阅读摘要，排除12篇，包括相关度不大的3篇和治疗AIDS合并结核的9篇，剩下44篇文献，通过进一步阅读全文，排除31篇，包括28篇痰菌转阴、病灶吸收、空洞闭合三项疗效指标未全部应用，3篇未对随机方法进行描述。最后，共有13篇文献被鉴定符合纳入标准，共计1171例接受利福喷丁治疗，对照为含利福平化疗方案进行治疗。纳入研究的原始文献的基本特征及结局指标见表1、表2。

表1 各纳入研究的基本特征[2,5-16]Tab 1 Characteristics of included studies

2.2 有效性分析

研究结果间是否齐性是选择加权合并模型的基础。若满足齐性，则可以选用固定效应模型，即认为该纳入研究结果是一致的；反之，则应用随机效应模型。痰菌转阴率、空洞闭合率两个疗效指标Meta分析异质性检验 P 值分别为0.10、0.15，均大于0.05，使用固定效应模型分析；病灶吸收率指标Meta分析异质性检验 P 值为0.000 01，小于0.05，使用随机效应模型。具体结果见图1 ～ 3。

由图1 ～ 3可以看出，痰菌转阴率、空洞闭合率两个疗效指标的合并OR的95%CI横线均落在无效竖线右侧，而且两项研究整体效应检验Z值分别为2.78、2.69，P 值均小于0.01；虽然病灶吸收率的合并OR的95%CI横线落在无效竖线右侧，整体效应检验Z值为1.14，但 P 值为0.26，大于0.05。据此可以认为，与利福平相比，利福喷丁治疗结核病在痰菌转阴、空洞闭合方面的疗效较好，疗效的差异具有统计学意义，但对促进病灶吸收的疗效差异无统计学意义。

表2 纳入研究的原始文献中痰菌转阴、病灶吸收、空洞闭合情况[2,5-16]Tab 2 The basic data of sputum tubercle bacillus, tuberculosis nidus and pulmonary cavity in included studies

图1 治疗组和对照组的痰菌转阴情况Fig 1 Comparison of the sputum negative in the treatment groups and the control groups

图2 治疗组和对照组的病灶吸收情况Fig 2 Comparison of absorption of tuberculosis nidus in the treatment groups and the control groups

图3 治疗组和对照组的空洞闭合情况Fig 3 Comparison of the closure situation of pulmonary cavity in the treatment groups and the control groups

2.3 发表性偏倚

对痰菌转阴、病灶吸收、空洞闭合三项疗效指标分别利用Rev Man软件绘制各自的倒漏斗图，具体见图4。图形两侧基本对称，大样本研究相对集中分布在图形中部，小样本研究较为分散，在图形的底部。

图4 纳入文献的漏斗图Fig 4 The funnel plot of included literatures

2.4 不良反应情况

13篇纳入文献中，有11篇报道了不良反应，其中治疗组有999例，对照组953例，出现最多的不良反应为：胃肠道症状、肝功能异常或损害，其次为关节痛、白细胞降低、皮疹；治疗组和对照组分别有5例和25例中断治疗，在一定程度上表明含利福喷丁的治疗方案的不良反应比含利福平的治疗方案少，患者耐受性好。具体不良反应情况见表4。

3 讨论

利福喷丁是利福平的环戊基衍生物，半衰期为11 h，是利福平的4 ～ 5倍，对结核分枝杆菌，尤其对生长期结核杆菌杀菌作用强，能聚集于巨噬细胞及结核菌体内，在细胞内浓度可达细胞外的5倍[11]，从而有效发挥利福霉素母核基团的杀菌作用。

表4 纳入研究的原始文献中出现不良反应情况. 例Tab 4 Adverse reactions included in the study of original documents. case

本文结果显示，与利福平治疗组相比，利福喷丁治疗组对于菌痰转阴及空洞闭合具有明显的有益疗效，而且不良反应较少，患者的耐受性较好，有利于增加患者的用药依从性；与利福平每周服药2 ～ 3次相比，利福喷丁每周服药1次或每两周服药1次，可以降低耐药菌产生的风险，并且有利于患者规律服药。这一点与WHO倡导的DOTS策略，即直接观察下的短程化疗中，要求确保患者正确服用抗结核药物，并且规律服用抗结核药物相符。

虽然Meta分析结果显示利福喷丁比利福平疗效显著，但考虑到纳入的文献数量相对较少，再加上在区域、研究人员方面等存在差异的因素，结果难免存在一定程度上的偏倚，有待今后进一步研究校正。

本文通过Meta分析方法，研究含利福喷丁的方案与含利福平的方案治疗肺结核的效果对比，从痰菌转阴、病灶吸收、空洞闭合三个重要治疗指标方面对其进行分析，并对患者的不良反应等资料进行汇总，为肺结核的治疗提供参考。