益赛普治疗幼年特发性关节炎患儿血清学指标的改变

唐煜 李小芹 镐英杰

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)，是指16岁以下儿童持续6周以上不明原因的关节肿胀，除外其他疾病称为幼年特发性关节炎［1］。属于自身免疫性疾病，起病快慢不一，临床表现多种多样，治疗和疾病转归不尽相同，治疗困难，因此已引起了儿科医师的广泛关注。目前认为，在其炎性微环境中的单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和T淋巴细胞可分泌包括TNF-α在内的多种炎性细胞因子作用于周围组织从而引起炎性损伤［2］。骨钙素(BGP)是反映骨吸收状况的良好指标。我们于2007年6月至2011年2月间诊治的38例初发JIA患儿，在常规抗风湿药物治疗基础上加用益赛普，并对治疗前后血清BGP和TNF-α水平进行测定，研究BGP和TNF-α在JIA发病机制中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 38例住院或门诊接受治疗的JIA患儿，诊断符合2001年国际风湿病联盟(ILAR)在加拿大埃得蒙顿制定的儿童特发性关节炎全身型的诊断标准。男21例，女17例，男:女为1.2:1;年龄3～13岁。

1.2 方法

1.2.1 所有患儿都详细询问病史，全面体格检查，进行实验室及辅助检查包括血常规、尿常规、血沉(ESR)，C反应蛋白(CRP)、肝功能、血培养、EB病毒血清学检查、血清类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(抗ds-DNA)、骨髓涂片、关节X线检查，淋巴结肿大者行淋巴结活检。

1.2.2 治疗方法 在常规抗风湿药物(使用NSAIDs、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、泼尼松)治疗基础上加用益赛普0.4 mg/kg皮下注射，每周2次，连续用药治疗3个月。在4周内停用甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶，激素逐渐减量或停用。

1.2.3 血清BGP和TNF-α的测定 于治疗前后分别取血3 ml，分离血清-20℃冰冻保存。采用放免法测定BGP，试剂盒购于北京北方核素公司，仪器为上海日环SN-682型γ-免疫计数器。酶免法测定TNF-α，试剂盒为美国RB公司产品。治疗期间定期复查血、尿常规，肝肾功能，观察药物不良反应。

2 结果

2.1 疗效结果 38例患儿在治疗的第2天始，关节疼痛减轻，症状持续改善。治疗12周后体温的控制有效率为86.8%，ESR和CRP较治疗前均有所下降差异具统计学意义(P＜0.05;P＜0.01)，TNF-α降低具统计学意义(P＜0.05)， BGP与治疗前对照升高具有统计学意义(P＜0.01)。(表1)

表1 38例患儿益赛普治疗前后的血清指标的改善情况

2.2 不良反应 注射部位反应6例(15.7%)，其他主要不良反应有皮疹、呼吸道感染、消化道症状、失眠、便秘等，无需特殊处理。没有发生结核病和恶性肿瘤。没有发生任何死亡病例和严重不良事件。

3 讨论

儿童时期的关节炎是一种异质性疾病。它们的起病方式、病程和转归各不相同。目前，这一类疾病尚无统一的分类标准。这一疾病过去美国称为幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)，欧洲称幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis，JCA)。2001年国际风湿病联盟埃特蒙顿会议将年龄小于16岁的儿童，不明原因关节肿痛持续6周以上，统一命名为JIA。JIA的发病机制尚不明确，有两种假说，即T细胞介导与B细胞高反应性。一方面，滑膜内存在CD4+T细胞。因此，获得性免疫的一场激活或调节可能在发病中起核心作用。另一方面，滑液中存在中性粒细胞、补体活化及免疫复合物聚集，不能否认天然免疫参与了慢性滑膜炎的病理生理，究竟何种机制起决定或主导作用有待进一步研究和证实。

生物制剂在JIA治疗中的研究越来越多，尤其是以rhTNFR:Fc(益赛普)的应用较为广泛。益赛普使用方便，不良反应小，易为患者接受，也可与甲氨蝶呤同时使用。近年来，生物制剂在治疗成人类风湿关节炎和强直性脊柱炎的应用中取得良好疗效，起效快，经MRI证实，etanercept治疗6周可显著改善AS脊柱炎症，同时还可显著改善AS骶髂关节炎症［3］，并且可持久改善 BASDAI、BASFI，长时期维持 ASAS40疗效［4］，据研究，益赛普使用4周后就可达到最大疗效［5］，治疗AS髋关节炎时部分患者可以停用NSAIDs和小剂量激素［6］。本组研究数据显示，对JIA患者在常规抗风湿药物治疗基础上加用益赛普0.4 mg/kg皮下注射，每周2次，连续治疗3个月，治疗3个月后患者C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)均有明显改善，用药期间未发生严重不良反应。38例患儿治疗12周后TNF-α明显降低(P＜0.05)，BGP与治疗前对照升高具有统计学意义(P＜0.01)。但益赛普治疗JIA患者的远期疗效还需要更大样本、更长期的观察。

对JIA患者长期随访研究发现，患儿伴有骨代谢方面的变化，表现为不同程度的骨质疏松，甚至出现骨折及关节畸形［7］。JIA患者发生骨质疏松的原因目前尚不完全清楚，可能与疾病本身有关，也可能与应用糖皮质激素治疗有关。由于骨质疏松常可导致骨折等严重后果，因而对RA患者进行骨代谢方面的检查和监测很有必要。BGP是由成骨细胞合成、分泌的维生素K依赖性蛋白，大部分沉淀于骨基质中，少量直接分泌入血［8］。血清BGP水平与骨中BGP含量成正相关。已确认BGP是评估骨转换率及骨形成的特异指标。本研究对38例患儿应用益赛普治疗结果显示，血清BGP水平较治疗前明显升高(P＜0.01)，说明JIA患者经治疗后骨转换和代谢受到控制，成骨细胞活性增加，骨丢失受到抑制。骨形成标志物BGP可以用来监测JIA患者骨代谢转换情况。但本研究未对骨代谢的破骨活性进行深入研究，综合骨代谢转换情况有利于判断JIA患者的预后。

总之，本研究显示益赛普可通过降低血清TNF-α水平有效缓解JIA的症状，用于治疗JIA具有良好的安全性和显著的疗效;BGP可以用来监测JIA患者骨代谢转换情况，有利于判断预后情况。

［1］American College of heumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines.Guidelines of the management of rheumatoid arthritis 2002 update.Arthritis Rheum，2002，6(2):328-346.

［2］Shenoi S，Wallace CA.Tumor necrosis factor inhibitors in the management of juvenile idiopathic arthritis:an evidence-based review.Paediatr Drugs，2010，12(6):367-377.

［3］Rudwaleit M，Baraliakos X，Listing J，et al.Magnetic resonance imaging of the spine and the sacroiliac joints in ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis during treatment with etanercept.Ann Rheum Dis，2005，64(9):1305-1310.

［4］Davis JC Jr，van der Heijde DM，Braun J，et al.Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis，2008，67(3):346-352.

［5］黄烽，邓小虎，张亚美，等.重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的多中心双盲随机对照临床研究.中华风湿病学杂志，2008，12(5):314-320.

［6］梁柳琴.依那西普联合甲氨蝶呤对强直性脊柱炎髋关节病变的诱导与维持治疗初步探讨.中华风湿病学杂志，2008，12(9):591-593.

［7］覃肇源，马建中，丘小汕，等.51例多关节型幼年特发性关节炎的临床特点.临床儿科杂志，2006，24(3):201-202.

［8］镐英杰，王珍，李秀群，等.大鼠成骨细胞增殖及护骨素蛋白含量与甲状旁腺激素的调节效应.中国组织工程研究与临床康复，2007，11(41):8234-8237.