浅析在中药注射剂生产企业中建立危害分析和关键控制点管理体系

陈 芳，黄泰康，姚丽娜

（1.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳110016；2.国家食品药品监督管理局，北京100810；3.哈药集团制药六厂，哈尔滨 150056）

浅析在中药注射剂生产企业中建立危害分析和关键控制点管理体系

陈 芳1＊，黄泰康2#，姚丽娜3

（1.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳110016；2.国家食品药品监督管理局，北京100810；3.哈药集团制药六厂，哈尔滨 150056）

目的：提高中药注射剂质量，避免因中药注射剂质量不合格引起的药害事件的发生。方法：以最终灭菌小容量中药注射剂的生产工艺为例，介绍危害分析和关键控制点（HACCP）管理体系的原理和步骤。结果与结论：对中药注射剂的生产过程进行危害分析，找出关键控制点，确定关键限值，建立监测体系和纠偏措施，保证HACCP管理体系的有效实施，可提高中药注射剂的质量。

危害分析和关键控制点；中药注射剂；关键限值；纠偏措施；生产企业

中药注射剂是现代中医药创新的成果，为一些急症、重症、疑难杂症提供了有效的治疗手段，在临床应用上具有不可取代的地位。中药注射剂一系列不良反应事件的发生，使社会各界更多地关注其标准提高、工艺改进、临床使用等环节，但同时生产企业更应该加强对中药注射剂的质量管理，消除已知的、可控的危害。

危害分析和关键控制点（HACCP）管理体系是通过对产品生产过程的危害分析，确认关键控制点并实施监控，发现问题及时采取纠偏措施，是一种简便、高效的质量管理工具。HACCP管理体系在食品加工业的使用，对保证食品安全发挥了重大作用，因此被世界卫生组织（WHO）和人用药物注册技术要求协调会（ICH）推荐在制药企业中使用[1，2]。每个中药注射剂生产企业应根据自己的生产工艺建立自己企业的HACCP管理体系，通用的HACCP管理体系可为制订具体产品的HACCP管理体系提供参考。笔者根据HACCP的原理，以最终灭菌小容量中药注射剂的生产工艺为例，为中药注射剂生产企业建立了一个通用的HACCP管理体系。

1 建立HACCP管理体系的预先步骤

1.1 组建HACCP工作小组

该小组的任务是保证HACCP管理体系每个环节的顺利施行，因此组员要由不同专业的人员组成，包括涉及中药注射剂各生产环节代表，如：企业领导，药品研发、原料采购、生产操作、质量管理人员等。

1.2 产品描述

说明中药注射剂的品名、主要成分、规格、包装、使用要求、禁忌事项、贮藏、运输要求等。

1.3 确定预期用途和适用患者

清楚地指出适用患者的年龄、体征、病症，使用该注射剂可以达到什么样的预期疗效。

1.4 描绘生产流程图

用简单的方框或符号，清晰、简明地描述从中药材的采购到成品入库的整个加工过程。流程图要详细、准确，是下一步进行危害分析的基础。最终灭菌小容量中药注射剂生产工艺流程见图1。

1.5 流程图的现场确认

将生产工艺流程图与实际操作对比，确保流程图的准确性和完整性。

2 应用HACCP管理体系的7个原理

2.1 危害分析

2.1.1 生物危害 热原和细菌污染是中药注射剂的主要危害。注射用水存放和使用不当，中药材和辅料、安瓿灭菌温度和时间不达标，过滤工艺落后，灭菌时间和温度不符合要求，安瓿漏气等环节都会造成注射剂的热原或细菌污染。

2.1.2 化学危害 购进的中药材被重金属污染、安瓿质量不合格或者安瓿与注射剂发生化学反应、中药材提取和纯化的工艺不符合技术要求、注射剂配液过程中pH值超限等都会给中药注射剂带来潜在的化学危害。产地不同、采集季节差异会导致中药材有效成分含量不同。研究显示，不同地区的丹参含丹参酮ⅡA的含量相差16倍，这样大的差异势必会影响到中药注射剂的安全性[3]。

图1 最终灭菌小容量中药注射剂生产工艺流程Fig 1 Production process diagram of TCM injection of final sterilization small capacity

2.1.3 物理性危害 主要指中药注射剂生产过程中异物的进入，包括操作人员的毛发、与注射液直接接触的包装材料的碎屑以及原料或成品中含有的杂质等。

2.2 确定关键控制点

关键控制点是中药注射剂生产过程中，其潜在危害能被预防、消除或降低到可以接受水平的，能实施控制措施的一个关键点、步骤或过程。应注意它与一般控制点的区别，一般控制点包括关键控制点。最终灭菌小容量中药注射剂的关键控制点见表1。

2.3 建立关键控制点的关键限值

关键限值是保证生产质量合格的中药注射剂操作步骤的界限，要直观、易于检测和可连续监测。根据2010年版《中国药典》要求，笔者制订了最终灭菌小容量中药注射剂的关键限值，详见表1。

2.4 建立监测关键控制点的监控体系

对关键控制点的监测是HACCP管理体系运行成功的关键，要明确监控对象、途径、频率和人员，详见表1。

2.5 建立关键控制点失控时采取的纠正措施

每一个关键控制点都必须制订专门的纠正措施。当关键控制点指标的监测结果显示未能达标或加工过程失去控制时，能立即采取适当的纠正措施，降低成品的不合格率，为企业节约成本，详见表1。

2.6 建立证实HACCP管理体系有效运转的系统

目的是在中药注射剂生产企业内建立验证和审核程序，确认HACCP管理体系在正常运转。由管理人员定期抽查关键控制点的监测记录，定期对关键控制点和关键限值做科学和技术上的审核，保证HACCP管理体系对中药注射剂质量控制是有效的。生产工艺纠变或者购进新生产设备时要对HACCP管理体系进行重新评估。

表1 最终灭菌小容量中药注射剂的关键控制点、关键限值、监控体系、纠正措施Tab 1 Critical control point，critical limit，monitoring system and corrective action of TCM injection of inal sterilization small capacit

2.7 建立保持记录的系统

文件和记录的保存是有效执行HACCP管理体系的基础。HACCP管理应文件化，保存的文件应包括危害分析、关键控制点测定以及关键限值确定的相关文件，关键控制点监控记录，纠偏行动记录，验证程序记录等。本上杜绝中药注射剂的不良反应事件，还需提高中药注射剂的基础研究能力，完善质量标准，改善生产技术工艺，医师和患者应正确、合理使用中药注射剂。我们要正确认识目前中药注射剂存在的不足，加强科研、生产、流通、使用环节的管理，确保中药注射剂在临床合理、安全、有效地应用。

3 讨论

HACCP管理体系在中药注射剂生产企业中的建立，将原来以最终产品检验（即检验不合格）为主要基础的控制观念转变为在生产环境下鉴别并控制潜在危害（即预防产品不合格）。通过对原材料采购、注射用水、配液、灌封、灭菌、检漏、灯检等关键点的控制，可有效降低中药注射剂不合格品的数量，减少药害事件的发生，提高企业的市场竞争力。但是，由于中药注射剂成分复杂，其质量标准还有待提高。要想从根

[1]WHO.WHO technical report series No.908，application of hazard analysis and critical control point（HACCP）methodology to pharmaceuticals[S].2003-11-01.

[2] ICH.CH harmonised tripartite guideline-quality risk management（Q9）[S].2005-11-09.

[3] 潘木善.正确认识及合理使用中药注射剂[J].中国药房，2010，21（16）：1 524.

Establishment of HACCP Management System in Production Enterprises of TCM Injection

CHEN Fang
（School of Business Management，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）
HUANG Tai-kang
（State Food and Drug Administration，Beijing 100810，China）
YAO Li-na
（Harbin Pharmaceutical Group Sixth Pharm Factory，Harbin 150056，China）

OBJECTIVE：To improve the quality of TCM injection，and to avoid the occurrence of adverse event for poor quality of TCM injection.METHODS：Taking production technology of TCM injection of final sterilization small capacity as example，the principle and process of hazard analysis and critical control point（HACCP） management system were introduced.RESULTS&CONCLUSION：The quality of TCM injection can be improved by hazard analysis of production process of TCM injection，finding out critical control point，determining the critical limits，setting up monitoring system and corrective action，ensuring the effective implementation of HACCPsystem.

Hazard analysis and critical control point；TCM injection；Critical limits；Corrective action；Production enterprise

R95；R283.61

C

1001-0408（2012）43-4122-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.43.36

2012-02-27

2012-05-02）