健脾散结丸干预恶性肿瘤化疗后脾虚证的疗效观察

宋凤丽，宋凤平，郝迎旭

（1.北京中医药大学第三附属医院肿瘤科，北京 100029；2.山东省济南市平阴县人民医院中医科，济南 250400）

恶性肿瘤化疗的目的是杀死肿瘤细胞，减少其复发和转移。但肿瘤细胞与正常细胞间缺乏根本的代谢性差异，因此化疗在杀死肿瘤细胞的同时也将正常细胞杀死，产生骨髓抑制，使机体免疫力下降；同时产生消化道反应使患者体力下降，甚至无法完成化疗。

笔者针对化疗后出现的消化道反应这一证候群进行临床中药干预，选取脾虚证候群，即化疗后出现如倦怠乏力，食少纳呆，脘腹痞满，胸膈烦闷，恶心呕吐，腹胀便秘，舌淡或淡暗，苔厚，脉弦细或沉细等表现的患者，口服健脾散结丸后，进行疗效观察及安全性评价，为临床新药开发提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择中日友好医院中医肿瘤科2006年10月—2007年3月住院化疗患者，共44例，脱落4例，入组40例，所有患者均经病理学和细胞学确诊的恶性肿瘤患者（诊断标准按卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》），依据2002年卫生部颁布《中药治疗脾虚证的临床研究指导原则》，符合中医脾虚临床证候诊断标准者：症见倦怠乏力，食少纳呆，脘腹痞满，胸膈烦闷，恶心呕吐，腹胀便溏，舌淡或淡暗，苔厚，脉弦细或沉细；一般情况良好，体力状况（KPS）评分在60分以上，预计生存期≥3个月，化疗用药结束不超过5 d。

共有病种肺癌16例，乳腺癌9例，胃癌6例，结肠癌9例，其他包括卵巢癌2例，喉癌1例，鼻咽癌1例；其中男29例，女11例，年龄35～74岁，平均年龄为（55.25±11.91）岁，中位年龄 51.5岁；卡氏评分标准均在60分以上，平均卡氏评分为70分。所有患者均依不同病种采用相应化疗方案。

为排除可引起恶心、呕吐的其他原因,有心脑肝肾功能损害、消化道梗阻、心理异常者均不作为观察对象。

1.2 治疗方法 入组患者口服健脾散结丸（中日友好医院药学部中药制剂，批号：临06013），每次10 g，每日2次，共2周。用药期间不予口服其他益气健脾中药。用药前后进行观察及评分。

1.3 观察指标 1）口服健脾散结丸前后脾虚症状积分。健脾散结丸（浓缩丸）治疗脾虚证按照“中医症状半定量积分标准”（见表1）进行评价，治疗前后各评价1次；2）卡氏评分标准（KPS）：按照WHO评分；3）体质量变化；4）药物毒副反应观察：所有患者用药前后均做血、尿、便常规、肝肾功能、心电图等检查。

表1 中医症状半定量积分标准Tab.1 The semi-quantitative integral standard of TCM symptoms

表2 治疗前后临床症状的评分比较（±s）Tab.2Comparison of clinical symptom score before and after treatmen（±s）分

表2 治疗前后临床症状的评分比较（±s）Tab.2Comparison of clinical symptom score before and after treatmen（±s）分

注：治疗后与治疗前比较：*P＜0.01。

时间 倦怠乏力 食少纳呆 恶心呕吐 腹胀便秘治疗前 1.6000±0.11209* 1.2000±0.09608* 1.2308±0.09338* 1.3077±0.17485*治疗后 0.5750±0.10056* 0.4000±0.08623* 0.6154±0.07892* 0.7692±0.20108*

1.4 评价方法 根据2002年卫生部颁布《中药治疗脾虚证的临床研究指导原则》。1）中医证候疗效判定标准：痊愈：临床症状基本消失，证候积分减少≥90%。显效：临床症状明显好转，证候积分减少≥70%。有效：临床症状有所减轻，证候积分减少≥30%。无效：未达到有效标准或加重。2）症状评价：治疗前和治疗后症状分数分别相加总计积分情况比较（治疗前症状积分/治疗后症状积分）。SSR（显效）：症状消失，或症状积分减少≥2/3；SR（有效）：症状减轻，积分减少≥1/3，不足 2/3；SNR（无效）：症状无减轻，或减轻不足1/3。3）生存质量评价：KSR（显效）：治疗后比治疗前提高≥20分；KR（有效）：治疗后比治疗前提高≥10分；KNR（无效）：治疗后比治疗前无提高或下降。4）体质量评价：治疗前后均测体质量2次（连续2 d），取平均值。GSR（显效）：治疗后较治疗前体质量增加≥1.5 kg；GR（有效）：治疗后较治疗前体质量增加≥1kg；GNR（无效）：治疗后较治疗前体质量增加不足1 kg，无增加或下降。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用t检验。

2 结果

2.1 疗效比较

2.1.1 治疗前后脾虚证各症状评分比较 对40例患者治疗前后临床脾虚各症状的评分比较见表2。对40例患者治疗前后的中医证候疗效进行评定，结果：痊愈患者例数为7例，显效为10例，有效为18例，而无效为5例，总有效率为87.5%。

2.1.2 治疗前后脾虚证总评分 40例患者治疗前后脾虚证总评分比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

表3 治疗前后脾虚证总评分比较（±s）Tab.3 Total score comparision of spleen syndrome before and after treatmen（±s）分

表3 治疗前后脾虚证总评分比较（±s）Tab.3 Total score comparision of spleen syndrome before and after treatmen（±s）分

注：治疗后与治疗前比较：*P＜0.01。

时间 脾虚证总评分治疗前 4.4250±1.67772*治疗后 1.7750±1.32988*

2.2 卡氏评分及体质量 患者治疗后较治疗前卡氏评分及体质量均无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 药物安全性评价 患者在化疗结束开始口服药物前及服药后第7天、第14天分别测定血尿便常规、肝肾功、心电图，有个别有轻度异常，但无统计学意义。

3 讨论

化疗在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也有破坏及杀伤作用，产生了严重的毒副反应——骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾毒性、脱发等。其中恶心呕吐等胃肠道反应常会使患者食欲减退，进食量减少，体质下降，引起患者恐慌，造成患者心理负担加重，甚至使化疗不能顺利完成。

化疗所致的恶心、呕吐与延脑后部的催吐化学感受区（CTZ）、胃肠道的神经受体和大脑皮质等因素有关。血液中的化疗药物刺激肠壁嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT），5-HT作用于小肠的5-HT3受体，被激活后通过迷走神经传导第四脑室底部的后极区即化学感受器触发区（CTZ），再激活位于延脑的呕吐中枢；5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受体，兴奋呕吐中枢引起恶心、呕吐[1]；化疗药也可通过血液循环刺激大脑呕吐中枢产生5-HT、多巴胺、P物质、乙酰胆碱、组胺等神经递质。这些神经递质和神经受体与大脑的化学感受器结合引发恶心呕吐[2]。

临床上止吐药有多巴胺受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、地塞米松等，目前临床上应用较多的是5-HT3受体拮抗剂；但应用多巴胺受体拮抗剂后，多巴胺系统功能减弱或乙酰胆碱系统功能增强，可出现锥体外系症状，如肌张力障碍、不能静坐、甚至帕金森综合征等；使用地塞米松等激素类药物虽然可以止吐，但可能造成患者代谢紊乱、消化道出血等副反应；而目前临床常用的5-HT3受体拮抗剂，如恩丹西酮、托烷司琼等不具有多巴胺拮抗剂活性，因此不产生锥体外系不良反应，也为缓解消化道副反应起到了积极的作用，但是价格昂贵，可以加重患者的经济负担。

现代研究表明，许多中药具有双向调节作用，可以促进胃肠节律性收缩。同时，通过减轻焦虑，调节胃肠激素，促进胃酸分泌，协调胃肠运动等，可以多环节多方位地调节胃肠功能。

《医学衷中参西录》中，张锡纯谓脾胃乃后天之本，其引《易经》中的“至哉坤元，资生万物”，阐明脾胃为人一身之本的思想。张锡纯认为脾胃病则诸脏可病，故将调理脾胃法的>治法用治多种慢性虚弱性疾病[3]。中医“治未病”的“既病防变”理论，也符合该思想，《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”因此通过健运脾胃，可以培补正气，调理脏腑，防止疾病传变[4]。

健脾散结丸（浓缩丸）作为中日友好医院肿瘤科李佩文教授多年的临床经验方，为中日友好医院院内制剂，由中日友好医院药厂制作（批号：临06013）。处方组成为党参9 g，槟榔6 g，香附6 g，乌药9 g，檀香6 g，苍术9 g，生薏苡仁15 g，神曲 9 g，八月札9 g，白花蛇舌草15 g，功效为健脾行气，解郁散结。主治脘腹痞满，胸膈烦闷，不思饮食，恶心呕吐，腹胀便秘等脾虚、气滞、郁结诸证。其中主药为党参味甘，平，归脾、肺经，健脾益气、生津、养血；薏苡仁味甘、淡，微寒。归脾、胃、肺经，利水渗湿，健脾，除痹，清热排脓。臣药为香附味辛、微苦、微甘，平，归肝、脾、三焦经，疏肝理气，调经止痛；槟榔驱虫消积，行气利水；乌药行气止痛，温肾散寒；檀香行气止痛，散寒调中；苍术燥湿运脾，祛风湿。佐药为八月札，疏肝理气散结，白花蛇舌草，清热解毒，利湿通淋。使药为神曲，消食和胃。

此方合四磨汤之意，以往研究表明[5]，四磨汤不仅可以增强胃动力，改善胃排空,亦具有促进小肠运动的作用。据文献报道，党参能显著增强网状内皮系统的吞噬功能，提高抗病能力，与中医治“气虚”是相吻合的，从而使机体达到“扶正”作用[6]，同时有研究表明，以党参为基础方的补气方具有显著的抗缺氧作用[7]；薏苡仁对荷瘤小鼠脾淋巴细胞增殖、自然杀伤（NK）细胞活性、白介素-2（IL-2）产生均有明显的促进作用，可以提高机体免疫功能[8]，有文献报道，每日煮食薏苡仁30 g，空腹代早餐,健脾渗湿作用理想[9]。另外经现代药理学研究证明，方中香附能使肌肉紧张迟缓，有较强的镇痛作用，并能促进消化液分泌和肠道积气排出；川芎、苍术、栀子均有良好的镇痛作用，栀子还有明显的利胆作用，神曲含淀粉酶，可促进消化。诸药合用，不仅具有增强胃肠力的作用，还有镇静止痛、调节植物神经、增加消化酶、促进胆汁分泌等多种综合作用。

4 结论

本研究显示，治疗前后患者中医证候评分存在统计学差异（P＜0.01）；对其安全性评价：40 例患者中治疗后较治疗前，血常规中白细胞（WBC）有明显降低，考虑为化疗影响，其余各项包括红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）治疗后较治疗前无明显变化；尿常规及便常规检查无统计学意义；有4例患者治疗后较治疗前丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）高于正常值，范围为50～80 U/L，给予患者保肝药物治疗后好转，无统计学意义；肾功能BUN（尿素氮）、Cr（肌酐）及心电图，治疗前后差异无统计学意义，说明该药的安全性较好，有助于维护患者生存质量，改善患者临床症状。

综上所述，健脾散结丸对肿瘤患者化疗后出现的中医脾虚证候的改善有明确临床疗效，且无明显的血液毒性及肝肾毒性，使用较为安全，为其在临床应用中进一步推广提供参考，为进一步临床研究及中药新药开发提供了临床依据。

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