甘露醇和高渗盐水缓解家兔颅内高压的效果比较

刘书琴，章科娜，郑慧霞，梅汝焕，张 雄，丁悦敏

(1.浙江大学医学院基础医学系，浙江杭州 310058;2.浙江大学城市学院生物技术系，浙江杭州 310015)

各种病因诱导的脑水肿或脑脊液积聚均可造成急性颅内高压。颅内高压可降低脑的灌流压，引起继发性的脑缺血，严重的颅内高压甚至会导致脑疝而致患者的呼吸和循环衰竭。目前，降低颅内高压的首选方案是建立跨血脑屏障的渗透梯度以减少脑组织含水量，甘露醇和高渗盐水是使用的两种主要的高渗脱水剂，但由于两者均无统一的剂量使用标准，不同的机构和个人对它们降低颅内压力效果的认识存在着很大的分歧。2007年版的美国创伤性脑损伤救治指南认为，甘露醇能降低创伤性颅脑损伤引起的颅内高压，但高渗盐水效果不确定［1］。而 Kamel等［2］和 White 等［3］综合了大量临床数据认为，高渗盐水比甘露醇的降颅内压效果好。2010年Hays等［4］对全美神经急症学会的医师进行调查，发现首选高渗盐水或甘露醇治疗颅内高压的医师分别是 54.9%和45.1%，医师完全凭个人的经验和喜好而选择高渗脱水剂。因此，有必要在等渗透摩尔浓度的条件下比较当前最常使用的高渗盐水7.5%NaCl溶液与20%甘露醇降颅内高压的效果。并且，在等体积量的条件下，明确是否更高摩尔浓度的高渗盐水23.4%NaCl溶液降颅内高压的效果要好于7.5%NaCl溶液。

1 材料与方法

1.1 动物及实验分组 家兔，雌雄不限，体重(2.33 ±0.22)kg，由浙江大学实验动物中心提供，术前12 h禁食，自由饮水。家兔随机分成5组:正常颅内压力组，给予5 ml/kg体重生理盐水对照的颅内高压模型组，颅内高压经20%甘露醇以5 ml/kg体重静脉注射组，颅内高压经7.5%NaCl溶液以2.2 ml/kg体重静脉注射组，颅内高压经 23.4%NaCl溶液以2.2 ml/kg体重静脉注射组。其中，甘露醇和7.5%NaCl溶液采用不同的注射剂量是为了确保单位体重的家兔在体内能获得等渗透摩尔浓度的溶质，所有溶液均在2 min内注射完。每组5只动物。

1.2 颅内高压模型的建立 参照文献［5］，家兔耳缘静脉注射氨基甲酸乙酯1 g/kg体重进行麻醉，室温下分别经气管插管和一侧股动脉插管监测潮气量，呼吸频率和动脉血压，同时监测肛温。头部经立体定位仪固定，沿颅骨正中矢状缝切开皮肤，暴露颅骨和颈后肌群，用一钝性穿刺针在第一颈椎与颅骨之间经枕骨大孔刺入小脑延髓池，监测颅内压力。在Sawyer图谱的指导下，以冠状缝和矢状缝的交点为零点，在零点前1 mm，矢状缝右侧3 mm处钻孔，静脉留置针从脑表面垂直向下刺入5 mm进入右侧侧脑室，牙科水泥封口固定，留置针尾端连结装有人工脑脊液的灌流瓶。人工脑脊液的组成为(mmol/L):NaCl 145，KCl 3.0，CaCl21.5，MgCl21.8，pH值为7.35。通过改变灌流瓶内的液面与侧脑室顶平面之间的高度差可调节颅内压力，用以建立颅内高压模型。术中出现大出血或体温不恒定者舍弃。

1.3 脑含水率的测定 家兔在建立颅内高压后90 min，迅速断头，开颅取大脑，用滤纸吸干脑表面血液，称湿重。然后把家兔大脑放置于110℃烘箱烘烤24 h，称得干重。根据公式:含水率=(湿重-干重)/湿重×100%，计算脑含水率。

1.4 数据分析 所有数据以均数±标准差表示，为了消除家兔个体差异，血压和呼吸指标进行了数据百分化转换。应用SigmaStat统计软件对数据做单因素方差分析，两两比较采用Student-Newman-Keuls检验，以 P ＜0.05表示差异显著，P＜0.01表示差异非常显著。

2 结果

2.1 家兔颅内高压的建立 在本实验条件下，测得家兔麻醉状态下的颅内压力值为(10.75±4.36)cmH2O。为了平衡所有家兔的起始颅内压力，把灌流瓶的高度控制在15 cm建立的颅内压力值作为正常的颅内压对照，尔后逐步升高灌流瓶，发现灌流瓶高度在15 cm～95 cm范围内，测得的颅内压力值与灌流瓶高度呈直线正相关，相关系数 r=0.9998 ±0.2523，P ＜0.01。并且，可通过拟合的直线公式:颅内压力(cmH2O)=0.92 × 灌流瓶高度(cm)+3.22，用灌流瓶的高度计算颅内压力值。既然灌流瓶的高度能精确地控制家兔的颅内压力，本研究采用灌流瓶高度代表相应的颅内压力值。

2.2 颅内压力变化对血压和呼吸的影响 为了了解家兔对颅内高压的敏感性，我们观察了家兔的平均动脉压、呼吸频率和潮气量随颅内压力升高的变化。结果发现，随着灌流瓶的升高，家兔的平均动脉压和呼吸频率均逐渐升高，而潮气量则逐渐降低，当灌流瓶高度达到75 cm～95 cm时，平均动脉压和潮气量均比灌流瓶高度为15 cm时有显著改变(P＜0.05)。而当灌流瓶高度超过95 cm时，大部分家兔出现爆发式的呼吸增强，并很快转为呼吸衰竭(如图1)。所以，本研究把灌流瓶高度控制在75 cm以建立严重的颅内高压模型，这样可避免家兔由于过高的颅内压力导致呼吸衰竭。

图1 颅内高压对家兔平均动脉压和呼吸的影响Fig.1 Effect of intracranial hypertension on mean arterial pressure，respiratory rate and tidal volume of rabbits

2.3 三种高渗溶液对颅内高压期的血压和呼吸的影响 为了衡量20%甘露醇、7.5%NaCl溶液和23.4%NaCl溶液对颅内高压期家兔血压和呼吸的改善作用，在建立家兔的颅内高压后，分别静脉注射三种高渗溶液，观察平均动脉压、呼吸频率和潮气量在颅内高压前后的变化率。结果发现，三种高渗溶液均不能逆转颅内高压所致的平均动脉压和呼吸频率的增加、潮气量的减少，与仅给予生理盐水的模型组相比，效果无显著性差异(P＞0.05，图2)。

2.4 三种高渗溶液对脑脊液灌流速度的影响家兔分别经三种高渗溶液静脉注射，观察灌流瓶升高到75 cm后的第一个30 min内灌流瓶中人工脑脊液的减少量，计算平均灌流速度。结果发现，颅内高压模型组的灌流速度为(0.50 ± 0.25)ml/min，20% 甘露醇和 23.4%NaCl溶液治疗组的灌流速度分别达到(1.15±0.38)ml/min 和(1.04 ± 0.52)ml/min，均比模型组有显著地增加(P＜0.05)，说明两者均能促进液体从脑组织重吸收。而7.5%NaCl溶液治疗组的灌流速度与模型组相比无显著差异(P ＞0.05)。

2.5 三种高渗溶液对脑含水率的影响 本实验测得的正常家兔大脑的含水率为(78.50±0.44)%。在经过持续的颅内高压90 min后，家兔大脑含水率达到了(79.40±0.24)%，比正常组显著升高(P＜0.05)。经20%甘露醇和23.4%NaCl溶液治疗后，家兔大脑含水率分别降到(78.70 ±0.57)%和(78.64 ±0.39)%，比模型组显著地下降(P ＜0.05)，7.5%NaCl溶液治疗组的脑含水率与模型组相比无显著差异(P ＞0.05)。

3 讨论

急性的颅内压力增高往往是由于血液中的水通过血脑屏障进入脑内造成的。因为在容积相对恒定的颅腔内脑组织体积不能扩展，这些积聚的水分就会造成颅内高压，所以，清除这些水分是降低颅内高压的最直接手段。由于甘露醇和NaCl均不能自由地通过血脑屏障［6］，临床上通常利用高渗的甘露醇或高渗盐水来增加血液的渗透压，从而阻止水分继续渗进脑组织和促进水分重吸收。目前高渗盐水和甘露醇谁能更明显地降低颅内压力一直存在争论［7-8］，所以，本研究选用了广泛使用的高渗盐水7.5%NaCl溶液与20%甘露醇进行比较。由于20%甘露醇和7.5%NaCl溶液分别可产生1098 mOsm和2566 mOsm 的渗透压［3］，为了平衡两者本身的渗透压差异，我们在血脑屏障完整的动物模型上分别给予了等渗透摩尔浓度的剂量。结果显示，20%甘露醇在给药后的30 min内能显著地促进水分的重吸收，降低脑的含水率，而7.5%NaCl溶液却没有作用。说明在等渗透摩尔浓度下，20%甘露醇降颅内高压的效果要好于高渗盐水。

一直以来，甘露醇被临床作为降颅内高压的“金标准”［9］，但它引起的一些副作用使近年来越来越多的人倾向于使用高渗盐水来替代［10］，可是选用何种浓度的高渗盐水和采用何种剂量却一直没有统一的标准，这也造成了目前临床疗效的不确定和多样化［11］。如Cooper等［12］用7.5%NaCl溶液，对 226 例颅脑损伤伴低血压的患者进行入院前的治疗，发现并不能改善患者的格拉斯哥评分和神经学症状，与本研究得出的7.5%NaCl溶液没有作用相近。但我们的结果也显示，当采用更高渗透摩尔浓度的23.4%NaCl溶液后，能产生与20%甘露醇相似的降颅内高压效应，这一结果与Ware等人的临床报道相似［13］。说明高渗盐水可以替代甘露醇用于降低颅内高压，但是在给药时，应当采用比甘露醇更高的渗透摩尔浓度和使用较高的剂量，这样才能充分发挥它降颅内高压的效应。

综上所述，在较低浓度的等渗透摩尔浓度下，20%甘露醇比高渗盐水有更好的降颅内压力的效果，甘露醇仍不失为治疗颅内高压的高效脱水剂;在采用较高渗透摩尔浓度和相对较大剂量的前提下，高渗盐水可以替代甘露醇治疗颅内高压。

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