血浆置换联合恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎临床研究

赵亚娟 李良霄

重型肝炎病情凶险，预后极差。由于患者病情进展迅速，因此一般内科治疗效果差。血浆置换是目前较成熟的肝脏替代疗法，但治疗效果不理想。恩替卡韦可快速有效地抑制病毒复制，成为慢性乙型肝炎肝衰竭抗病毒治疗的主要药物。笔者采用了单纯血浆置换联合恩替卡韦抗病毒治疗慢性重型乙型肝炎取得了较好的临床疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 37例慢性重型乙型肝炎均为我院2007年7月—2008年10月住院患者，男31例，女6例，年龄24～58岁。早期6例，中期28例，晚期3例，依据2000年全国病毒性肝炎学术会议制订的病毒性肝炎防治指南进行诊断。37例患者乙型肝炎病毒（HBV）-DNA均阳性，排除其他肝炎病毒重叠感染，发病前未应用抗病毒药物者。37例随机分成治疗组20例，男16例，女4例，年龄（38.7±17.2）岁。对照组17例，男15例，女2例，年龄（39.1±18.7）岁。2组年龄（t=0.453 1）、性别（χ2=1.330）比较差异无统计学意义（均P>0.05）。

1.2 治疗方法 所有患者均给予内科综合治疗（促肝细胞生长素、甘草酸二铵、茵栀黄、新鲜冰冻血浆、白蛋白）加血浆置换治疗，采用北京伟力WLXGX-888型血液净化装置，中空纤维膜型分离器（PS-06）每次置换血浆量为2 000～3 000 mL，平均2～4次/人。治疗组在此基础上加用恩替卡韦（百时美施贵宝公司）口服，1次/d，0.5 mg。

1.3 观察指标 所有患者治疗前及治疗2周、4周观察临床症状（如精神、食欲、乏力、腹胀）和体征。总胆红素（TBIL）采用重氮盐法；白蛋白（ALB）采用溴甲酚绿法；HBV-DNA定量采用PCR扩增法,试剂盒由上海科华生物股份有限公司提供；凝血酶原活动度（PTA）采用磁珠法,试剂盒由北京世帝科学仪器公司提供。

1.4 统计学处理 使用SPSS 11.0进行统计，正态分布资料以±s表示，非正态分布资料经对数转换，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2组治疗前TBIL、ALB、PTA和HBV-DNA差异无统计学意义（P>0.05）。治疗2周、4周后TBIL、HBV-DNA治疗组较对照组明显下降，ALB、PTA明显上升，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

3 讨论

慢性乙型重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上肝脏发生弥漫性肝细胞坏死，导致患者肝功能严重损害，最终导致肝功能衰竭而死亡。其发病机制复杂，目前尚未完全清楚。通常认为HBV的高复制及其蛋白抗原在肝细胞表面的表达，诱发以细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和迟发型变态反应性T细胞（TD）为主要效应细胞的细胞免疫反应，导致大片肝细胞坏死。其过程主要包括两方面：（1）原发性损伤，包括病毒引起的免疫病理损伤和病毒自身引起的损伤。（2）继发性损伤，内毒素血症继发肝内微循环障碍是引起肝脏继发性损伤的重要环节。近年来，人工肝支持系统是已被证实为具有良好临床治疗效果的体外装置。血浆置换术是目前应用最多的人工肝支持技术，在清除患者血液中毒性代谢产物的同时给予新鲜血浆，补充血浆蛋白、凝血因子、补体、调理素等生理活性物质，达到减轻肝脏炎症反应，减缓肝细胞坏死，改善内毒素血症及凝血机制，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，稳定内环境，使损伤的肝细胞得以再生[1]。该方法可使患者肝脏再生或为患者等待肝移植争取时间，其安全性和有效性已被广泛认可[2]。

Table 1 Comparison of TBIL,ALB,PTA and HBV-DNA levels before and after treatment between two groups of patients表1 2组患者TBIL、ALB、PTA和HBV-DNA治疗前后比较 （±s）

Table 1 Comparison of TBIL,ALB,PTA and HBV-DNA levels before and after treatment between two groups of patients表1 2组患者TBIL、ALB、PTA和HBV-DNA治疗前后比较 （±s）

*P<0.05

组别 n TBIL（mmol/L）ALB（g/L）治疗组对照组t 20 17 529.10±93.08 547.18±110.83 0.539 247.35±41.01 312.18±77.17 3.110*148.60±23.42 209.02±45.45 4.950*28.67±3.53 30.12±3.98 1.139 29.38±2.73 28.45±2.95 3.351*32.19±4.95 29.32±3.91 5.814*组别 n PTA（%） HBV-DNA（log10拷贝/mL）治疗组对照组t 20 17治疗前28.46±5.71 28.61±5.98 0.985治疗2周42.26±10.41 32.62±8.71 2.950*治疗4周54.92±9.53 38.64±12.36 5.208*治疗前8.39±1.16 8.51±1.21 0.315治疗2周3.61±0.47 5.47±1.12 9.960*治疗4周3.44±0.40 5.19±1.34 12.697*治疗前 治疗2周 治疗4周 治疗前 治疗2周 治疗4周

但是血浆置换不属于病因治疗。对慢性乙型重型肝炎推荐应用核苷类似物进行抗病毒治疗，可以使患者体内HBV DNA载量快速下降，机体的超强免疫应答有望缓解，阻止肝细胞进一步破坏，并为肝细胞的再生、修复创造条件[3]。恩替卡韦是一种新的核苷类似物，其作用靶点为HBV DNA聚合酶和反转录酶，进一步抑制前基因组RNA逆转录复制HBV DNA负链，从而抑制正链的合成，阻断HBV-DNA的装配和延伸。ETV具有高效选择性抗病毒作用，对HBeAg阳性、HBeAg阴性和拉米夫定（LVD）耐药患者均有快速、强效的抗病毒疗效[4]，2周内可使患者体内HBV-DNA下降超过100 copies/be，是目前核苷类抗乙肝病毒药物中起效最快的一种，可迅速抑制病毒复制，使HBV-DNA浓度下降，肝脏炎症减轻，促进肝功能恢复，改善肝组织学，阻止患者进一步进展为肝硬化及其他并发症[5]。本研究患者在治疗2周、4周后TBIL、ALB、PTA、HBV-DNA治疗组较对照组均明显改善。故血浆置换联合恩替卡韦治疗慢性重症肝炎能迅速降低血液中乙肝病毒载量，明显改善肝功能，减低病死率，因此慢性重型乙肝患者应用血浆置换联合恩替卡韦是一种安全有效的方法。

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[5]Gane EJ.The Roadmap concept:using early on-treatment virologic responses to optimize long-term outcomes for patients with chronic hepatitis B[J].Hepatol Int,2008,2(3):304-307.