正交试验优选杜仲叶滴丸的成型工艺

王柏强，刘 福，江承平，何效平（川北医学院附属医院药剂科，四川南充 637000）

正交试验优选杜仲叶滴丸的成型工艺

王柏强＊，刘 福#，江承平，何效平（川北医学院附属医院药剂科，四川南充 637000）

目的：优选杜仲叶滴丸的成型工艺。方法：在单因素考察的基础上，以滴丸的外观质量、丸重差异变异系数、溶散时限为指标，以提取物与基质比例、冷凝液温度、滴速和滴头口径为考察因素，采用正交试验优选最佳成型工艺。结果：最佳成型工艺为提取物与基质比例为1∶2，冷凝液温度为14℃，滴速为30d·min-1，滴头口径为2.50mm/3.62mm。结论：优选的工艺合理、可行，所制得的滴丸形状圆滑，大小均匀，符合滴丸的质量要求。

杜仲叶滴丸；成型工艺；正交试验

杜仲叶滴丸是按中药现代化要求，对杜仲的叶进行提取、精制、滴制而成的制剂，具有抗菌、抗病毒、保肝、利胆、降压等作用。采用固体分散技术将其制备成滴丸，相对其他固体剂型而言，更有利于药物在人体内的溶解和吸收，且具有疗效迅速、生物利用度高、副作用小、用药方便等优点[1]。

1 仪器与试药

滴丸装置（川北医学院附属医院药剂科自制）；HH-2电子恒温水浴锅（苏州威尔实验设备有限公司）；BCD-165A康拜恩冰箱（广东科龙电器股份有限公司）；TG328A光学读数分析天平（湘仪天平仪器厂）。

聚乙二醇（PEG）4000、PEG6000（分析纯，天津基准化学试剂有限公司）；液体石蜡、二甲基硅油（分析纯，天津市光复化学试剂研究所）；玉米油（食用级，邹平三星油脂工业有限公司）。

2 方法与结果

2.1 单因素试验

2.1.1 基质选择 PEG类聚合物是目前最常用的水溶性基质。本试验选择了PEG4000和PEG6000两种基质，以滴制的难易程度，滴丸的圆整度、硬度等为评价指标进行考察。结果显示，选取PEG4000为基质比PEG6000分散性好，提取物与基质的熔融液流动性好；滴制时易于成形，且所得滴丸圆整度高，硬度适中。

2.1.2 提取物与基质比例选择 以PEG4000为基质，固定其他条件不变，改变提取物与基质的比例，以滴制的难易程度，滴丸圆整度、硬度、拖尾情况作为评价指标，考察不同的基质与提取物比对滴丸的影响。结果，比较不同比例下制得的滴丸性状及考虑提高载药量、减少服用剂量等因素，初步确定药物与基质的比例为1∶2。提取物与基质比例考察结果见表1。

表1 提取物与基质比例考察结果Tab 1Ratio of drug to matrix

2.1.3 冷凝液与冷凝温度的选择 水溶性基质常用的冷凝液有液体石蜡、二甲基硅油、植物油等。本试验选取液体石蜡、二甲基硅油、玉米油3种最为常用的冷凝液，以滴丸下降速度、圆整度和拖尾情况为评价指标进行考察。结果显示，二甲基硅油比玉米油、液体石蜡更有利于滴丸成形及分离。这主要是由于二甲基硅油的表面张力小于玉米油和液体石蜡，所以在二甲基硅油中滴丸成丸力大，圆整性好[2]。另外，滴丸在玉米油、液体石蜡中沉降速度快于二甲基硅油，影响其圆整性，且有不同程度粘连。

以滴丸的圆整度为指标，优选冷凝温度。在6、10、14、18℃4个温度中，以14℃制得的滴丸圆整性最佳。冷凝温度过低，液滴冷凝过快，在未完全收缩成丸前就凝固了，致使滴丸圆整度较差[3]。

2.1.4 熔化温度选择 将基质分别于80、90、100℃熔化，加入适量提取物搅拌均匀后，于80℃下保温5min，保持其他条件不变，进行滴制。结果显示，熔化温度为80℃和90℃时所得滴丸圆整性和均匀性均较好；当熔化温度为100℃时，药液颜色变深，滴丸圆整性和均匀性均不及前两者。综合考虑，选择熔化温度为80℃即可满足要求。

2.1.5 滴头尺寸及滴距选择 笔者考察了5个不同尺寸的滴头对滴丸重量的影响。结果发现，随着滴头尺寸的增大，平均丸重逐渐增加，同时丸重差异变异系数也增大，但重量差异限度均符合要求。在其他条件不变的情况下，将滴距分别调整为2、4、6、8cm，并观察制得滴丸的圆整度和拖尾情况。结果显示，滴距过短，滴丸还未能完全冷凝收缩成丸，所得滴丸拖尾严重，影响其圆整性；以4～6cm的滴制距离所得滴丸圆整度最佳。滴头尺寸考察结果见表2。

表2 滴头尺寸考察结果（n＝20）Tab 2Size of burette（n＝20）

2.2 成型工艺优化

2.2.1 正交试验设计 选取对滴丸成型影响较大提取物与基质的比例、冷凝液温度、滴速、滴头口径为考察因素，每个因素确定3个水平，采用L9（34）正交表安排试验。因素水平表见表3。

表3 因素水平Tab 3 Factors and levels

2.2.2 正交试验结果与分析 以滴丸的溶散时限、丸重差异变异系数和外观质量的综合评分为评价指标。溶散时限按《中国药典》要求[4]进行测定；丸重差异检测方法为取20粒滴丸，测丸重，计算变异系数；外观质量分为圆整度、色泽、硬度，通过肉眼检视及用手轻捏每批样品，以表面圆整光滑、大小均匀、色泽一致、不易破损者记为1分，其余以此为参照，按质量由好到差分别记为1、2、3分。综合评分＝（溶散时间/最大溶散时间）+（丸重变异系数/最大丸重变异系数）+（外观质量分数/9）。综合评分越高，质量越差；分数越低，质量越好。正交试验结果见表4；方差分析结果见表5。

表4 正交试验结果Tab 4 Results of orthogonal test

表5 方差分析结果Tab 5 Results of variance analysis

由表4、表5可知，各因素对滴丸成型的影响大小为D＞A＞B＞C，因素A、B、D对滴丸成型有显著性影响。因A3＜A2＜A1，B2＜B3＜B1，C2＜C1＜C3，D1＜D2＜D3，故滴丸成型的最佳条件为A3B2C2D1，即提取物与基质比例为1∶2，冷凝液温度为14℃，滴速为30d·min-1，滴头口径为2.50mm/3.62mm。

2.3 工艺验证试验

按优化的成型工艺参数进行工艺验证，制备6批样品，检测其平均丸重、丸重差异变异系数和溶散时限。结果，各项指标均符合要求，表明优选的工艺合理、可行。工艺验证试验结果见表6。

表6 工艺验证试验结果（n＝20）Tab 6Result of verification test（n＝20）

3 讨论

将杜仲叶提取物以PEG4000为载体制成的滴丸，可提高药物溶解速度和生物利用度，更有利于充分发挥其药理作用。PEG4000是滴丸剂中常用的水溶性基质，因其熔点低，分散性好，极易与药物熔融成固体分散体，有利于药物的溶解、熔融、滴制和成型，并使整个工艺简化，产品质量和药效得到提高。由于滴丸的成型和质量受多种因素影响，故本文采用具量化指标的丸重变差异异系数、溶散时限及包括滴丸圆整性、色泽和硬度在内的外观质量3项指标评定工艺的优劣。结果，所制得的杜仲叶滴丸形状圆滑，大小均匀，表明所选工艺是可行的。

[1] 王著宇.中药滴丸制剂优势分析[J].中国制药信息，2002，18（4）：20.

[2] 栾立标，朱家壁.布洛芬滴丸剂的研制及体外溶出度[J].中国医药工业杂志，2000，31（9）：399.

[3] 宗建成，张 彬.通心舒滴丸成型工艺研究[J].中国实验方剂学杂志，2005，11（2）：3.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录71.

Optimization of the Preparation Technology of Eucommia ulmoides Drop Pills by Orthogonal Test

WANG Bai-qiang，LIU Fu，JIANG Cheng-ping，HE Xiao-ping（Dept.of Pharmacy，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Sichuan Nanchong 637000，China）

OBJECTIVE：To optimize the preparation technology of Eucommia ulmoides drop pills.METHODS：Based on the single factors research，the preparation technology was optimized by orthogonal design with appearance，weight variation coefficient and dissolution time as index and using ratio of extract to matrix，refrigerant temperature，dripping speed and internal and external diameter of burette as factors.RESULTS：The optimal preparation technology was as follows：ratio of extract to matrix was 1∶2，refrigerant temperature was at 14℃，dropping speed was 30d·min-1，internal and external diameter of burette was 2.50mm/3.62mm.CONCLUSION：The optimized process is reasonable and feasible.Prepared drop pills are uniform size and smooth round shape，which is up to the quality requirements of drop pills.

Eucommia ulmoides drop pills；Preparation technology；Orthogonal test

R284.2；R283.62

A

1001-0408（2012）07-0616-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.07.14

＊硕士研究生。研究方向：药物制剂。电话：0817-2262244。E-mail：abcd-18@sohu.com

#通讯作者：主任药师。研究方向：医院药学。电话：0817-2262246。E-mail：nclf91@163.com

2011-03-27

2011-07-25）