加兰他敏片治疗阿尔茨海默病临床观察

赵敏强，马 莉，范思海，王 丽，郝伟平

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。流行病学研究显示，痴呆已成为发达国家仅次于心脏病、癌症、中风的第4位死因，而AD约占痴呆总数的2／3。中国65岁以上发病率为0.89%［1］。随着我国人口老龄化进程的加快，患病的人数将日益增多。如何有效的治疗AD，改善认知功能，提高日常生活能力，延缓疾病发展，也成为医学界研究的热点。本研究采用加兰他敏片治疗AD，取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象均为2009年4月—2011年2月本院住院治疗的AD患者，共83例。随机分成两组。加兰他敏组42例，男23例，女19例；年龄61岁～87岁（73.33岁±8.05岁）；受教育年限（6.13±4.21）年；其中轻度AD 15例，病程（1.68±2.27）年，中度 AD 19例，病程（4.66±2.32）年，重度 AD 8例，病程（5.87±1.87）年。吡拉西坦组41例，男21例，女20例；年龄58岁～90岁（72.81岁±10.09岁）；受教育年限（7.11±3.86）年；其中轻度AD 14例，病程（1.51±2.46）年，中度AD 20例，病程（4.18±2.69）年，重度 AD 7例，病程（6.28±1.17）年。两组年龄、性别、文化程度、病程、病情严重度基线比较无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准 符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-Ⅳ）［2］中阿尔茨海默病的诊断标准。根据临床痴呆评定量表（CDR）、简易智力状态检查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）进行疾病学及严重程度诊断。在治疗前均与患者家属签署知情同意书。排除标准：其他类型痴呆及精神发育迟滞；既往有精神疾病及癫痫史；合并躯体疾病；使用抗精神病药物和促认知药物者。

1.3 治疗方法 加兰他敏组予加兰他敏片（西安杨森公司生产，商品名：力益临）起始剂量4mg，每日2次，口服，持续4周后，改为维持剂量8mg，每日两次，口服。吡拉西坦组予吡拉西坦片每次800mg，每日2次，口服。两组均治疗16周。

1.4 临床评价

1.4.1 疗效评定 由两名主治医师对每一位患者进行评定。疗效主要指标采用MMSE和ADL评定，分别在治疗前及治疗16周末进行评定。

1.4.2 安全性评估 采用治疗时出现的症状量表（TESS），在治疗前及治疗4周、8周、12周、16周末进行评定。并于同期行血常规、血生化及心电图检查。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0软件包进行统计处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1 两组MMSE、ADL评分比较（见表1） 加兰他敏组轻度、中度AD患者治疗后与治疗前及吡拉西坦组治疗后比较，MMSE总分、记忆力、回忆力及ADL分值有统计学意义（P＜0.01）。吡拉西坦组治疗前后MMSE、ADL分值差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组治疗前后MMSE、ADL评分比较（x±s）分

2.2 不良反应 TESS＞2分视为不良反应。加兰他敏组发生头昏8例（19.05%），恶心6例（14.29%），呕吐4例（9.52%），腹泻3例（7.14%）。吡拉西坦组发生口干8例（19.51%），食欲不振6例（14.63%），便秘5例（12.20%），睡眠不佳5例（12.20%）。两组不良反应均较轻，经对症处理后，上述症状减轻，不影响治疗。加兰他敏组发生不良反应21例次，吡拉西坦组不良反应发生24例次，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

阿尔茨海默病主要表现为进行性记忆力减退，认知功能障碍，日常生活能力受损等，呈痴呆综合征。大量研究发现AD患者大脑中存在广泛的神经递质系统异常，胆碱能缺陷是AD最显著的病变之一。其脑内皮层胆碱能神经元大量丧失，脑内各个区域皮层的胆碱乙酰转移酶活性显著下降，乙酰胆碱合成障碍，这种胆碱能功能异常和认知损害以及神经病理学变化之间有密切关系［1］。加兰他敏治疗AD的作用机制：①提高脑内乙酰胆碱（ACh）的浓度，其作用被双重调节。首先，加兰他敏是特异的、可逆的和竞争性的胆碱酯酶抑制剂，可在突触后胆碱能缺乏的区域产生最大的活性，获得最大的临床效果。另外，加兰他敏具有烟碱样乙酰胆碱受体（nAChR）的变构调节作用，其通过结合在nAChR的变构活性位点上，以加大ACh信号的传递。②抗神经细胞凋亡作用。有些学者认为细胞凋亡与AD的发生有密切相关。加兰他敏可能是通过对nAChR的激活作用和抗凋亡因子Bcl-2的上调作用，以诱导产生神经保护作用而阻止凋亡细胞死亡。③Ca2＋激活的K＋通道阻断作用很多研究指出，细胞内Ca2＋浓度过高或Ca2＋超负荷会使钙依赖性生理生化反应超常运转，耗竭三磷酸腺苷，产生自由基，甚至引起细胞死亡。加兰他敏对Ca2＋激活的K＋通道有阻断作用，是治疗AD的潜在机制［3］。

本研究观察到AD患者服用加兰他敏片16周后，在轻、中度AD组中记忆力和回忆力有明显的改善，日常生活能力有明显改善。多数中度AD患者在治疗8周～10周时，在吃饭、穿衣、大小便等日常生活能力上改善明显，且患者的精神症状如焦虑、激越等得到了改善，减轻了照料者的负担。Herrmann等［4］证实加兰他敏可改善轻中度AD患者的精神症状，如精神病性、激越、心境和异常运动行为。多项临床研究证实，加兰他敏能改善AD患者的认知功能、日常生活能力、行为症状，减轻照料者的负担［5］。洪霞等［6］采用多中心随机双盲对照试验，将患者分为加兰他敏组和多奈哌齐组，进行为期16周的治疗，发现加兰他敏组受试者语言能力的改善明显优于多奈哌齐组。本研究在语言能力方面未得出以上结论。刘福根等［7］研究证实加兰他敏治疗轻中度AD的总有效率为53%，能显著的改善认知功能。Lovman等［8］对文献分析提示，加兰他敏能有效改善患者的认知功能，并呈剂量依赖性。英国曼彻斯特大学伯恩斯（Burns）等为期6个月的随机双盲对照研究（SERAD研究）显示，加兰他敏可安全地应用于老年重度阿尔茨海默病患者，并可改善其认知功能，加兰他敏组在记忆、行为和视空间能力等指标方面均显著优于安慰剂组，但未能显著改善总体日常生活能力。本研究中加兰他敏对重度AD的认知功能及生活能力未见明显改善，可能与治疗时间短、样本偏小有关，有待进一步研究。吡拉西坦为γ-氨基丁酸的环形衍生物，能促进脑内乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，具有促进脑内代谢，激活、保护脑神经元的作用。在本研究中，均未得出显著改善的结论。

大多数患者对加兰他敏片耐受性好，副反应轻。不良反应主要集中在消化系统和中枢神经系统，包括恶心、呕吐，头昏等。本研究中仅6例出现恶心，4例呕吐，3例腹泻，均出现于治疗开始的2周～3周，未予处理第6周～8周时自行缓解。其中2例呕吐给予维生素B6片口服后缓解。

加兰他敏安全有效，对改善轻中度AD患者的认知功能、日常生活能力有显著疗效，尤其表现在记忆力、回忆力方面。

［1］ 贾建平.临床痴呆病学［M］.北京：北京大学医学出版社，2008：160-167.

［2］ American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders［M］.4th ed.Washington DC：American Psychiatric Association，1994：706-708.

［3］ 朱奇，李振涛，纪宇，等.加兰他敏治疗阿尔茨海默病作用机制的研究进展［J］.天津药学，2005，6（3）：38-40.

［4］ Herrmann N，Lanctot KL.Pharmacologic management of neuropsychiatric symptoms of Alzheimer disease［J］.Can J Psychiatry，2007，52（10）：630-646.

［5］ Jones RW，Soininen H，Hager K，et al.A multinational，random ized，12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2004，19：58-67.

［6］ 洪霞，张振馨，王鲁宁，等.加兰他敏治疗轻中度阿尔茨海默病的随机双盲对照研究［J］.中华神经科杂志，2006，39（6）：379-382.

［7］ 刘福根，高之旭，陈美娟，等.加兰他敏片治疗阿尔茨海默病的多中心、随机双盲评价［J］.中国新药与临床杂志，2003，22（1）：29-32.

［8］ Loveman E，Green C，Kirby J，et al.The clinical and cost effectiveness of donepezil，rivastigmine，galantamine and memantine for Alzheimer’s disease［J］.Health Technol Assess，2006，10（1）：1-160.