沙利度胺联合司坦唑醇和维A酸治疗低危骨髓增生异常综合征

李波 窦芳

骨髓增生异常综合征(myelodysplastiesyndromes，MDS)是一组在遗传学、生物学及临床特征各异的造血干细胞克隆性疾病，常表现为贫血、白细胞减少或全血细胞减少，骨髓一系或多系病态造血，并可转变为急性白血病。对MDS至今尚无疗效很好的治疗方法。本研究对21例低危MDS患者在使用司坦唑醇(康力龙)和维A酸基础上加用沙利度胺，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年8月至2011年6月我科诊治MDS患者41例，其中难治性贫血(RA)29例，难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞(RARS)12例，按国内血液病诊断及疗效标准［1］。根据MDS的WHO分型预后积分系统(WPSS)标准及危险度分组全部属于低危MDS。将其随机分为:A组20例，男12例，女8例，年龄30～74岁，B组21例，男12例，女9例，年龄31～75岁。

1.2 治疗方法 A组:康力龙2 mg，3次/d，口服;维A酸10 mg，3次/d，口服。B组:除了同剂量同方法使用上述两种药物外，加服沙利度胺，第1周100 mg/d，如无严重不良反应，每周增加50 mg，直至每日服用量达200 mg。治疗6个月后作疗效评定。

1.3 观察指标 所有病例用药前检查血常规、骨髓涂片和肝肾功能。用药后，每周查血常规，记录血红蛋白(Hb)于服药后增加达30 g/L以上的天数。患者Hb＜60 g/L且头晕、乏力和心悸等贫血症状严重者，每1～4周输注红细胞，统计两组在治疗后的6个月中的红细胞输注量。观察药物不良反应。

1.4 疗效评定 按张之南等［1］《血液病诊断及疗标准》分为完全缓解、部分缓解、进步、无效。以完全缓解、部分缓解和进步合计总有效率。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用成组设计的t检验;组间临床疗效比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 B组临床疗效优于A组(P＜0.05)，见表1。

2.2 Hb增加＞30 g/L时间及输注红细胞量 B组Hb增加＞30 g/L时间及输注红细胞量均小于A组(P＜0.01)，见表2。

表1 两组临床疗效比较(例，%)

表2 两组Hb增加＞30 g/L时间及输注红细胞量比较(±s)

表2 两组Hb增加＞30 g/L时间及输注红细胞量比较(±s)

2.3 不良反应 B组出现便秘10例，嗜睡9例，水肿4例，全身皮疹3例。两组发生肝功能损害各2例，主要是丙氨酸转氨酶升高，于用药1个月后出现，即刻停用康力龙，并予保肝治疗后均恢复。A组有6例、B组有4例有唇干和皲裂，考虑为维A酸所致。无一例出现静脉血栓和末梢神经炎。

3 讨论

MDS是一组起源于骨髓造血干细胞或祖细胞的恶性克隆性疾病，研究认为，MDS骨髓的单核细胞可合成和分泌肿瘤坏死因子 α(TNF-α)和血管内皮生长因子(VEGF)［2］，TNF-α在调节细胞凋亡方面扮演着重要的角色，而MDS患者的VEGF水平增高与疾病的进展和预后有着密切的关系［3］。对于早期低危的MDS患者的治疗宜扶持正常克隆，减少骨髓细胞凋亡，而对于高危MDS患者应抑制VEGF，减少肿瘤血管新生，防止其发展为急性白血病。沙利度胺是一种免疫抑制剂，具有免疫调节作用，可抑制T细胞克隆性增殖;具有抗细胞因子作用，抑制TNF-α及其他抑制造血的生长因子生成;同时还有抗新生血管生成作用［4］，因此将其应用于造血系统恶性肿瘤及其他实体瘤，有较好的效果，已经在多发性骨髓瘤的治疗中显示出较好的疗效，近年来已用于 MDS、白血病的治疗［5-6］。

本研究采用每日100～200 mg的沙利度胺治疗21例MDS，15 例有效，总有效率 71.4%，与文献报道相似［5］。Strupp等［6］每日用500 mg沙利度胺治疗34例 MDS，19例有效，有效率56%。沙利度胺对于那些依赖红细胞输注的MDS的患者疗效明显。本研究所有患者均为低危MDS患者，使用沙利度胺的B组取得了良好的疗效。因此认为沙利度胺在治疗低危MDS时，一方面主要是通过抑制TNF-α而减少了低危MDS患者骨髓细胞的高凋亡，维持正常的造血功能，另一方面又能对抗VEGF，减少MDS的血管新生，抑制其异常克隆，阻止低危MDS进一步向高危MDS或白血病发展。尽管有人认为VEGF在高危MDS的表达明显高于低危MDS［2］，但是Bellamy等［3］检测了8例骨髓增生异常综合征难治性贫血(MDS-RA)的VEGF及其受体，结果8例均有表达。因此沙利度胺在治疗低危MDS的患者时仍然有发挥抗VEGF和抑制血管新生的作用。以往对于MDS-RA通常使用雄激素、维A酸等以刺激骨髓正常干细胞增殖，诱导细胞分化成熟，有报道其总有效率仅36.5%［7］。本研究A组使用上述治疗，总有效率为40%，与此接近。加用沙利度胺是在雄激素和维A酸刺激正常干细胞增殖的同时，增加了其减少细胞凋亡和抑制血管内皮新生作用，使得低危MDS患者骨髓的正常干细胞得到提升，从而达到维持正常的造血功能的目的，加用沙利度胺后疗效有明显提高，说明3种药物联合应用，可通过不同的作用机制发挥协同作用。因此，B组取得了71.4%的总有效率，与A组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。另外，治疗有效的患者Hb增加＞30 g/L所需的时间B组少于A组(P＜0.01)。本研究观察了两组的红细胞输注量，结果B组患者的平均输注量明显少于A组(P＜0.01)。

沙利度胺的不良反应主要有嗜睡、便秘、下肢水肿。但这些不良反应所有患者均能耐受，4例下肢水肿者因无明显不适而未处理。总之，本研究采用沙利度胺治疗低危MDS疗效十分明确，尤其对那些依赖红细胞输注的MDS的患者疗效明显，提高了治疗的缓解率和总有效率，这为患者的治疗提供了一种较好的方法。可作为治疗低危MDS首选的单一或联合用药，该药无严重不良反应，使用方便，值得在临床上使用。

［1］张之南.血液病诊断及疗效标准．第3版.北京:科技出版社，2007:232-235．

［2］宋强，张茂宏，李丽珍，等.骨髓增生异常综合征及急性髓系白血病患者血清中血管内皮生长因子水平的检测．中华血液学杂志，2004，25(1):46-47．

［3］Bellamy WT，Richter L，Siqani D，et al.Vascular endothelialcell growth factor is an autocrine promoter of abnormal localized immature myeloid precursors and leukemia progenitor formation in myelodysplastie syndromes．Blood，2001，97(5):1427-1434．

［4］Raza A，Meyer P，Dutt D，et al.Thalidomide produces transfusion independence in long-standing refractory anemiasof patients with myelodyspiatic syndromes．Blood，2001，98(4):958-965．

［5］徐泽锋，李春，张莉，等.环孢素A单独或联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征．中国实用内科杂志，2006，26(20):1610-1612．

［6］Strupp C，Germing U，Aivado M，et al.Thalidomide for thetreatment of patients with myelodysplastic syndromes．Leukemia，2002，16(1):1-6．

［7］管梅，陈书长，李蓉生，等.雄激素联合小剂量全反式维甲酸治疗骨髓增生异常综合征．中国实验血液学杂志，2004，12(6):774-778．