血清AFP、TSGF和IL-6联合检测对原发性肝癌的诊断价值

农世泽 彭契六 班副植 黎荣能

原发性肝癌(primary hepatic cancer，PHC)是全球第五大常见恶性肿瘤，每年约有100万肝癌新发病例，其死亡率占恶肿瘤死亡的第三位［1］，是威胁人类健康和生命的常见恶性肿瘤之一。我国肝癌发病率呈逐年上升趋势，每年新发患者数超过34万例，其死亡率仅次于肺癌居恶性肿瘤的第二位。由于原发性肝癌恶性程度极高，瘤体在肝内呈隐匿性生长，绝大多数患者发现时已属中晚期，近八成患者失去了手术治疗的机会，因此迫切需要找到高敏感度和高特异性的，而且对原发性肝癌有早期诊断及鉴别诊断价值的肿瘤标志物。甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是人类认识较早的诊断原发性肝癌较有价值的肿瘤标志物，一直沿用至今，但其敏感度为70%左右，有20% ～40%的原发性肝癌患者AFP呈阴性［2］，有一定的漏诊率。近年来有研究报道IL-6与原发性肝癌的发生发展有着重要联系，在原发性肝癌患者血清中，IL-6水平明显升高，IL-6有望成为原发性肝癌的一个新的重要的肿瘤标志［3，4］。本研究将研究对象分为原发性肝癌(PHC)、癌肝转移、良性肝病和健康对照4组，同步检测其血清AFP、TSGF和IL-6水平，探讨3种肿瘤标志物单独检测和联合检测诊断PHC的价值。

1 材料与方法

1.1 实验对象 2009年2月至2011年9月在我院治疗的患者，原发性肝癌组:51例，男31例，女20例，年龄31～77岁，平均年龄45岁，均经病理学、影像学诊断和肝穿活检证实;癌肝转移组:28例，男15例，女13例，年龄36～73岁，平均年龄44岁，其中原发于鼻咽部5例、结肠1例、胃7例、肺9例、乳腺3例、胰腺2例、胆囊1例;良性肝病组:39例，男18例，女21例，年龄29～74岁，平均年龄41岁，其中肝硬化15例，肝囊肿7例，慢性肝炎11例(乙肝10例，丙肝1例)，肝血管瘤6例，均根据临床表现、肝功能检测、B超、CT等综合检查确诊，并排除肝占位性病变;健康对照组为本院门诊健康体检者，均无肝、肾、心、肺等重要器官疾病，肝、肾功能实验正常，共49例，男23例，女26例，年龄31～76岁，平均年龄44岁。

1.2 实验方法 标本采集:所有研究对象于清晨空腹抽取静

脉血，分离血清后于当天测定。检测方法:AFP采用美国雅培公司i2000化学发光分析仪及其生产的试剂进行检测，工作性能良;TSGF试剂盒由湖南新大陆生物技术股份有限公司提供，全自动生化分析仪日立7600进行检测，并设置质控;IL-6试剂由北京东亚免疫技术研究提供，操作严格按规定说明程序进行。

1.3 诊断效率 根据受试者工作特征曲线ROC，假阳性和假阴性的病例数之和为最小处选择最佳临界点(Cutoff值)［10］，此时 AFP、TSGF 和 IL-6 的 Cutoff值分别为 20ng/ml、70U/ml和50ng/mg，即测定结果≥Cutoff值就判为阳性。联检时其中一项阳性即判断为阳性。

1.4 统计学方法 全部统计资料使用SPSS 13.0统计软件进行分析，数据以±s表示，差异显著性采用F检验;阴、阳性例数属于计数资料，各组阳性率之间的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 原发性肝癌组、癌肝转移组、良性肝病组和健康对照组血清AFP、TSGF、IL-6含量测定结果见表1。由表1可见，原发性肝癌组AFP水平显著高于其他各组(P＜0.01)，IL-6水平也比其他各组高(P＜0.05)，TSGF水平与良性肝病组和健康对照组相比也明显升高(P＜0.01)，但与癌肝转移组比较差异没有统计学意义(P＞0.05)。

2.2 AFP、TSGF、IL-6三项单独及联合检测对原发性肝癌的诊断效能见表2。由表2可知，AFP、TSGF、IL-6三项单独检测的敏感度分别为64.7%、76.5%、90.2%，三项之间两两联合AFP+TSGF、TSGF+IL-6、AFP+IL-6敏感度分别为 78.4%、92.2%、96.1%，而三项联合检测的敏感度高达100%，联检的阴性似然比为0。

2.3 原发性肝癌组中AFP阴性和低浓度患者以及良性肝病组中AFP阳性患者TSGF、IL-6阳性率见表3。由表3可见，原发性肝癌组中AFP阴性患者IL-6阳性率为94.44%，20ng/ml≤ AFP＜200ng/ml患者IL-6阳性率达100%，TSGF在AFP阳性的非肝癌患中阳性率仅为16.67。

表1 PHC组、癌肝转移组、良性肝病组和健康对照组血清AFP、TSGF、IL-6含量测定结果比较(±s)

表1 PHC组、癌肝转移组、良性肝病组和健康对照组血清AFP、TSGF、IL-6含量测定结果比较(±s)

注:与其他各组比较，*P＜0.01，与良性肝病组和健康对照组比较，＊＊P＜0.01，与癌肝转移组比较#P＞0.05

组别 例数 AFP(ng/ml) TSGF(U/ml) IL-6(ng/ml)原发性肝癌组 51 612.72±924.33* 74.57±16.55# 129.24±27.35＊＊癌肝转移组 28 17.93±54.52 72.97±18.96 67.81±21.59良性肝病组 39 21.55±5.98 46.23±9.93 20.21±11.19健康对照组49 4.70±5.21 44.19±11.41 10.32±4.55

表2 AFP、TSGF、IL-6三项单独及联合检测对原发性肝癌的诊断效能

表3 原发性肝癌组中AFP阴性患者(组1)、20ng/ml≤ AFP＜200ng/ml患者(组2)和良性肝病组中AFP阳性患者(组3)TSGF、IL-6阳性情况(例，%)

3 讨论

原发性肝癌是是威胁人类健康的重大杀手之一，由于其恶性程度极高，且呈隐匿性生长，多数患者就诊时已属中晚期，因此对PHC的早期诊断和鉴别诊断极为重要。一直以来AFP被认为是诊断PHC最好的肿瘤标志物，患者AFP阳性结合临床对PHC诊断多无困难，但其阳性率不是很高，30% ～40%的PHC患者血清AFP呈阴性或低浓度，有相当高的漏诊率［5］。TSGF是恶性肿瘤形成和生长时产生的多肽物质，为多种恶性肿瘤细胞共有，具有恶性肿瘤特异性和瘤谱瘤种的广谱性，TSGF与肿瘤的发生及肿瘤血管增殖有关，与肝硬化等良性肝病引起的肝细胞损伤及肝内胶原纤维增殖无关［6］，在肿瘤形成早期即可释放至外周血液中，因此对恶性肿瘤具有早期诊断及鉴别诊断价值［7］。白介素6(IL-6)是一个多效应细胞因子，可由多种细胞分泌产生，包括单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞和一些肿瘤细胞。在肝脏中，IL-6能够促进肝脏产生急性时相反应蛋白诱导产生急性时相反应，并且促进肝细胞的再生与增殖。在PHC患者血清中，Il-6水平显著升高。有研究报道［4，8］，与健康对照组相比，PHC患者和良性肝病患者血清Il-6水平显著升高，且PHC患者明显高于良性肝病患者。另有研究［9］显示，用受试者工作特征曲线分析，Il-6在区分PHC与非PHC以及PHC与良性肝病上，均比AFP有更高的效率，尤其是灵敏度更高，提示Il-6很可能是一个诊断PHC很有发展前景的肿瘤标志物，尤其与AFP、TSGF等联合检测时，对PHC的早期诊断和鉴别诊断价值更高。

本组研究表1结果显示:PHC组血清AFP、TSGF、IL-6含量与良性肝病组和健康对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，而PHC组血清TSGF水平与癌肝转移组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，表明AFP、TSGF、IL-6对 PHC都有临床诊断价值，TSGF对原发性和继发性恶性肝病有一定的鉴别诊断意义。表2结果显示:51例PHC患者血清AFP、TSGF、IL-6的敏感度分别为64.7%、76.5%、90.2%，三项之间两两联合AFP+TSGF、TSGF+IL-6、AFP+IL-6敏感度分别为 78.4%、92.2%、96.1%，三项标志物联合检测的的效果最好，可将敏感度提高到100%，阴性似然比降低为0，除此之外，单项IL-6灵敏度达90.2%，比AFP、TSGF灵敏度64.7%、74.5%都高(P＜0.05)，IL-6对PHC具有早期诊断价值。值得注意的是，本组研究表3中18例AFP阴性PHC患者IL-6阳性率达94.44%，5例AFP低浓度(20ng/ml≤ AFP＜200ng/ml)PHC患者IL-6阳性率高达100.00%，良性肝病组中12例AFP阳性患者仅2例TSGF阳性，阳性率为16.67%，表明Il-6在AFP阴性或低浓度PHC患者中有相当高的检出率，Il-6对AFP阴性或低浓度PHC患者具有互补诊断价值，TSGF在AFP阳性良性肝病患者和恶性肝肿瘤患者之间具有鉴别诊断意义。

由此可见，在检测PHC患者血清AFP的同时，联合检测其TSGF和Il-6的含量，可以提高PHC患者的阳性检出率，为PHC提供了早期诊断依据，而且对AFP阴性及低浓度PHC的筛选均有一定的临床诊断和鉴别诊断价值。对于AFP阴性或低浓度而TSGF或(和)Il-6阳性的PHC患者，若能结合B超、CT、核素扫描等证实为肝内占位性病变，PHC的诊断就得到了保证，从而降低对PHC的漏诊率。

综上所述，血清AFP、TSGF和IL-6联合检测可以明显提高PHC的诊断敏感性，有助于提高PHC的诊断水平，并且对肝部良恶性肿瘤有一定的鉴别诊断价值。

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